FinXX 研究15年随访结果提示，卡培他滨与标准化疗联用可提高EBC长期生存

编者按

辅助化疗可以提高早期乳腺癌患者的总生存（OS），但其获益取决于患者所接受化疗的类型和化疗的剂量强度。卡培他滨是一种口服氟尿嘧啶的前体药物，被批准用于晚期乳腺癌的治疗，但卡培他滨辅助治疗对早期乳腺癌患者长期生存影响的数据很少。

既往一些随机研究评估了卡培他滨作为新辅助或辅助治疗早期乳腺癌的疗效。一项基于个体患者数据的随机试验meta分析发现，在标准辅助化疗方案中添加卡培他滨可延长患者的无病生存（DFS），而用卡培他滨替代标准化疗药物并不能延长其PFS。在临床前模型中，卡培他滨和多西他赛、紫杉醇、环磷酰胺等连用，与卡培他滨单药相比，可提高患者的疗效。

辅助治疗的主要目的是延长患者的OS。乳腺癌患者复发相对较晚，但评估的卡培他滨治疗早期乳腺癌的相关试验中几乎没有长期OS的数据。本文对芬兰卡培他滨试验（FinXX研究）中患者中位随访15年的长期OS数据进行报告。

研究简介

FinXX是一项随机、开放标签的Ⅲ期多中心临床试验，自2004年1月27日至2007年5月29日，共纳入20个研究地点的1500名患者，并随机分配到卡培他滨组（TX-CEX，753例患者）或对照组（T-CEF，747例患者）。5例患者被排除在意向治疗人群之外（2例撤回同意，3例在研究开始时有明显的远处转移；图1）

△图1. FinXX研究配偶关系图

1495例患者的特征如表1所示，研究开始时患者的中位年龄为53岁（TX-CEX组，52岁；T-CEF组，53岁，P=0.844）；两研究组患者的肿瘤中位直径均为22 mm（P=0.842）。大多数患者（1142例，76.4%）为ER阳性，282例（18.9%）为HER2阳性。

表1. FinXX研究患者与其乳腺癌的特征

OS数据：

OS数据分析截至2020年12月31日。截至目前，TX-CEX组存活的乳腺癌患者中位随访时间为15.3年（范围为8.9～16.9年；四分位数间距为14.5～16.1年），T-CEF组的中位随访时间为15.4年（范围为10.8～16.9年；四分位数间距为14.8～16.0年）。所有患者均无失访，只有2例患者的随访时间少于13年。

在随访期间，共375例（25.1%）患者发生死亡，其中TX-CEX组171例（22.8%），T-CEF组204例（27.4%）。与T-CEF组相比，TX-CEX组的OS显著延长（HR=0.81；95% CI：0.66～0.99；log-rank检验P=0.037；Gehan-Breslow Wilcoxon检验P=0.044；图2）

图2. 患者的5年、10年、15年OS数据

亚组分析：

森林图总结了亚组的探索性生存分析结果，这些亚组包括试验分层因素（腋窝淋巴结状态和HER2状态）、ER状态和使用类固醇激素受体状态和HER2状态形成的亚组，如图3所示。接受TX-CEX治疗的ER阴性癌症患者和HER2阴性癌症患者比接受T-CEF治疗的患者寿命更长。当肿瘤按照激素受体状态（ER阳性和/或PR阳性vs. ER阴性和PR阴性）和HER2状态（阳性vs.阴性）分为4个亚组时，三阴性肿瘤患者（TNBC；ER阴性、PR阴性和HER2阴性）在TX-CEX治疗时倾向于有更长的生存时间，而在其他三个亚组中观察到很少的生存益处，但研究治疗和亚组之间没有检测到显著的相互作用。

△图3. FinXX研究中两组患者亚组分析森林图

TNBC亚组患者中，分配至TX-CEX治疗组的93例患者中有24例（25.8%）在随访期间发生死亡，而分配至T-CEF治疗组的109例患者中有41例（37.6%）发生死亡，TX-CEX治疗组患者的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%，T-CEF组分别为75.2%、69.7% 和64.2%（HR=0.59；95% CI：0.36～0.97；log-rank检验P=0.051；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验P=0.033）。

研究结论与讨论

FinXX中位随访15年的数据显示，在紫杉蒽环化疗的基础上添加卡培他滨能改善患者的OS。OS的改善有统计学意义，但改善幅度并不大（19%）。在预定义的亚组分析中，ER阴性、HER2 阴性和TNBC患者往往能从含卡培他滨的化疗中获益最多，但需要谨慎对亚组分析进行解释。

目前，FinXX是随访时间最长的以评估新辅助或辅助卡培他滨在乳腺癌患者中作用的研究。除FinXX研究外，仅有一项试验报告的中位随访时间超过10年。FinXX研究的早期分析基于5年和10年的中位随访时间，并没有发现卡培他滨与标准化疗的联合在统计学上显著延长OS，尽管OS的HR（分别为0.73和0.84）确实与当前分析中发现的HR（0.81）没有显著差异。这表明，这项以RFS为基础的研究，在先前的分析中没有足够的能力评估OS，随访时间较短，导致过早地得出了卡培他滨不能延长OS的结论。

与当前的FinXX研究OS分析一致，一项对早期乳腺癌新辅助和辅助卡培他滨进行评估的试验的荟萃分析^[2]，发现与不含卡培他滨的方案相比，在其他化疗药物中添加卡培他滨可改善OS，HR为0.84（95% CI：0.75～0.93），但在用卡培他滨替代标准药物的研究中未观察到显著的OS获益。在我国进行的一项与FinXX研究设计相似，但仅纳入早期TNBC患者的随机试验^[3]发现，辅助TX-CEX治疗与T-FEC治疗相比，可显著改善无病生存期。

总之，FinXX研究提示，在随机分配后15年的中位随访中，在包括多西他赛、环磷酰胺和表柔比星在内的化疗方案中添加卡培他滨，改善了早期乳腺癌患者的OS。相关结果也提示，含卡培他滨的辅助化疗方案可以作为一些早期乳腺癌患者的一种治疗选择。

参考文献：

1、Joensuu, Heikki et al. “Adjuvant Capecitabine for Early Breast Cancer: 15-Year Overall Survival Results From a Randomized Trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2102054. 12 Jan. 2022, doi:10.1200/JCO.21.02054

2、 van Mackelenberg M, Seither F, M ¨obus V, et al: Effects of capecitabine as part of neo-/adjuvant chemotherapy. A meta-analysis of individual patient data from 12 randomized trials including 15,457 patients. Cancer Res 80, 2020 (suppl 4; abstr GS1-07)

3、Li J, Yu K, Pang D, et al: Adjuvant capecitabine with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for triple-negative breast cancer (CBCSG010): An openlabel, randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 38:1774-1784, 2020

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）