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▎药明康德内容团队编辑 人体内有数以百万亿的微生物，它们大多数居于肠道，参与人体各系统重要的生理功能 。越来越多的科学证据表明，肠道和其他组织内微生物的微妙平衡被打破，与多种疾病状态有关，如神经系统疾病、心血管疾病、胃肠道疾病，甚至癌症。通过调控体内菌群来促进健康、消除疾病，也成为了近些年的研究热点。顶尖学术期刊《科学》近期发表的一篇综述文章，总结了目前来看富有治疗前景的三种肠道微生物调控策略。在这篇文章中，我们与大家分享其中的要点。
粪便菌群移植（FMT）已经在一些疾病的治疗中显示出成功的希望。这种治疗手段指的是，将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道，重建具有正常功能的肠道菌群。这其实不是一个新概念。早在公元前4世纪，中国医书中就有使用粪便制剂治疗胃肠道疾病的记录 。不过，直到1958年才有FMT的成功临床应用案例公开发表，研究人员采用健康者的粪便菌群治愈了3例艰难梭菌感染（CDI）患者，一种“坏”细菌过多导致的肠道疾病。目前，难治性CDI的治疗属于FMT最成功的临床应用，治愈率可达到80%-90%，意味着绝大多数患者只需治疗一次就可以避免复发。对FMT疗法的有效性与安全性来说，建立正确治疗和筛选供体粪便的标准至关重要，其中包括如何筛选与肠道菌群平衡相关的感染性疾病或功能障碍，以及如何应用可能影响肠道微生物的药物（如抗生素和质子泵抑制剂）。这些标准源于已有试验研究的结论，目前还不够完善。如2019年，一项FMT口服胶囊治疗难治型肝性脑病的临床试验中，患者出现了多重耐药菌感染 。此后，筛查标准中增加了对供体的多重耐药微生物筛查。另外，因为新冠疫情的流行，现在又增加了对SARS-CoV-2的测试。
测量FMT疗法有效性试验的局限很可能来自于“真阴性”结果和许多其他混杂因素，这些因素包括有助于受体疾病发展及持续、却不依赖肠道微生物的特征，还有试验设计与结果测量的可变性。另外，FMT提供者的微生物群组成与功能，即“供体效应”也会影响疗效。更重要的是，FMT的最佳剂量与给药途径还不是完全清楚。因此，要制定最佳FMT策略，更好地帮助患者获得健康收益，还需要更多高质量的研究提升对于FMT疗效与安全性的认知，规避风险。迄今为止，调控肠道微生物的策略在两个极端，要么太多——转移整个微生物群（比如FMT），要么太少——转移单一种类的微生物。
一般来说，调控目的是恢复更“健康”的肠道微生物群。虽然对“健康”的肠道微生物群还没有定义，不过数据表明，微生物群多样化，具有高度功能冗余，与整体更健康以及某些疾病状态恢复得更好存在相关性。 而FMT的优势就在于微生物的多样性，不仅包括细菌，还有病毒、真菌和古细菌。但多样性与复杂性同时也限制了菌群的可复制性和可测量性。因此研究人员目前致力于研发在药物纯度、同一性和效价等有标准保证的特定微生物联合体药物，提供比FMT更好的可测量性。 基于人类队列研究及临床前模型分析肠道微生物种类得出的结论，正在开发的下一代活性生物制品主要集中在分类上——将单个或多个细菌类群纳入到一个联合体中。有一些临床试验正在把这种调节肠道菌群的策略应用于癌症免疫疗法。使用的活性生物制品也从简单（单克隆微生物）到复杂（涉及50个及以上的细菌类群和菌株的联合体）。不过，人们越来越认识到，关注微生物的功能或比单纯关注类别更重要。因此具有广泛功能属性的转基因微生物成为新的研发方向 。这些疗法总体上耐受度较好，但有报告称，接受肠道微生物调节疗法的重症患者中出现微生物从肠道转移入血液的问题，因此安全性仍需重点关注 。 
▲粪便菌群移植、益生菌和活性生物制品、饮食和益生元都能对肠道原有菌群产生一定影响（图片来源：参考资料[1]） 肠道菌群调控的另一强有力的因素是饮食和益生元（prebiotic）的作用，它们可以影响已有的肠道共生微生物以及用来治疗的微生物。短期研究表明，巨大的饮食变化短期内会对肠道微生物和相关生理功能产生明显影响。不过，这种影响不是永久的，如果饮食习惯恢复，肠道微生物和相关生理功能也会稳定回复到干预前的状态。即使如此，仍有许多饮食干预研究正在进行，因为就算受体还接受其他肠道菌群调控策略（如FMT或活性生物制品），饮食调整与良好的治疗效果也有潜在相关性，能维持并促进移植的微生物发挥最佳功能。
通过调控肠道微生物促进整体健康与治疗疾病的未来越发明确，调控肠道菌群的策略方法也越来越多。是否能找到一种理想化的“一劳永逸”策略？也许我们需要的是一种个体化调控：将FMT、控制活性生物制品、饮食及益生元等多种策略整合归一。随着我们更好地理解与疾病状态相关的肠道微生物菌群失调，以及什么是促进整体健康的最佳肠道微生物菌群，未来我们可以真正实现对肠道菌群的“精准”调控。
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