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作为一款划时代的三代EGFR TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），奥希替尼给无数的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了长生存的福音。目前，国内外指南均已将奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的小分子靶向药。
图片来源：CSCO指南非小细胞肺癌2021版
图片来源：NCCN指南中文版2021.v1 但是，狡诈的癌细胞似乎都有一种耐药的魔咒。那奥希替尼耐药后，患者又该何去何从？尤其是出现脑转后，这些患者还有什么治疗方案可以选择？是化疗，放疗，免疫治疗还是更换靶向药？ 这些问题，依旧横亘在无数患者和医生面前。 耐药魔咒从何而来？又如何破除？ 在破除奥希替尼的耐药魔咒前，我们先来认识一下，奥希替尼耐药都有哪些“咒语”，也就是有哪些耐药机制。 俗话说得好，“要想富先修路”，癌细胞也是如此。癌细胞为了实现无限增殖的“梦想”，那必须要有多条高速公路为其开启快速增殖的通道，而这条高速公路，就是基因突变，靶向药就类似于一块从天而降的大石头，堵住了这条高速公路。 奈何癌细胞“不服气”，靶向药堵了它的路，它还会继续自寻出路，这些新的路，就是它靶向药耐药后的基因突变。 目前的研究中，已知的三代EGFR抑制剂，其耐药机制主要分为以下三大类[1]： 咒语一：在靶耐药机制 顾名思义，这是EGFR基因在T790M后发生了再次突变，比如C797S突变。这种突变会引起 EGFR激酶区结构改变，从而影响它与靶向药的结合，最终导致耐药。这种突变也称为EGFR依赖性耐药。 这种基因突变就类似于，癌细胞在其原本的高速公路旁边新修了一条小路，原本的靶向药堵不了这条新路，因此癌细胞又开始了无限增殖。 咒语二：靶外耐药机制 这种机制分为下游信号通路异常（如KRAS、BRAF V600E突变），或旁路激活（如MET、HER2、HER3、RET、ROS1 等基因突变）。这种情况类似于，癌细胞眼看原本的高速公路被堵无望，就另修了一条大型高速公路，于是原本的靶向药也就耐药了。 咒语三：其他机制 包括小细胞转化，上皮-间充质转化（EMT）等。这种情况更狠，原本的癌细胞不修新路了，而是让自己直接突变成为一种其他类型的癌细胞。当然，这种情况一般比较少见，在EGFR抑制剂耐药的患者中，约4%会转变为小细胞肺癌。 值得注意的是，奥希替尼一线和后线用药，其耐药的机制不完全相同： 当一线应用时，其突变主要有
当二线应用时，其突变主要有
图片来源：参考文献[1]，奥希替尼一线（左）和后线（右）应用时，各种耐药机制的比例 1+1有奇效，破除魔咒又入脑 当我们了解了这些耐药的魔咒后，我们就可以根据这些魔咒，来一一寻找破除魔咒的方法。目前，已经有许多临床研究证明[2]，联合新的靶向药物、化疗、免疫联合方案等，对于奥希替尼耐药后，都具有一定的疗效。 其中，一种新兴的治疗方案被寄予厚望，在近年来的临床试验中，该治疗方案也取得了不错的疗效。这就是EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib治疗方案[3]。 Amivantamab（JNJ-61186372）是一种双特异性抗体，它能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，从而抑制癌细胞的生长。 Lazertinib和奥希替尼一样，也是一种三代EGFR TKI。在2020年3月11日，获FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定；2021年1月18日，韩国食品药品管理局（MFDS）批准Lazertinib用于既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。不过，Lazertinib目前暂未在中国上市。
在去年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，CHRYSALIS等研究发布了关于Amivantamab联合Lazertinib治疗治疗奥希替尼耐药患者的新数据[7]：
图片来源：ESMO 上图数据表明，联合方案的使用，其疗效优于单药。并且Amivantamab单药使用或联合方案使用，都显示出了良好的颅内保护作用，说明这两款新药的1+1结合，对于奥希替尼耐药甚至出现脑转的患者，能起到力挽狂澜的效果。 参与临床试验免费用药 目前，一项在晚期非小细胞肺癌受试者中评估Lazertinib单药治疗或与Amivantamab联合治疗的安全性和药代动力学的I/Ib期开放性研究正在招募中（登记号：CTR20202097）。 国内多家医院正在为这项研究招募患者，有意愿的觅友可以添加觅健招募君了解该临床试验的详情。 1、试验设计： 试验分类：安全性和有效性 试验分期：I期 设计类型：单臂试验 随机化：非随机化 盲法：开放 试验范围：国际多中心试验 2、入选和排除标准（见下图，点击放大查看）：
图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台 3、国内参加机构信息（见下图，点击放大查看）：
图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台 对该临床试验有意愿的觅友，欢迎添加觅健招募君的微信了解详情。 👇 参考文献： [1]Schmid S, Li JJN, Leighl NB. Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. Lung Cancer. 2020 Sep;147:123-129. [2]Passaro A, Leighl N, Blackhall F, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2022 Feb 14]. Ann Oncol. 2022;S0923-7534(22)00112-0. [3]Leighl NB, et al. Amivantamab Monotherapy and in Combinaiton with Lazertinib in Post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS Study. ESMO 2021. 1193MO. [4]Yun J, Hong MH, Kim SY, et al. YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2019;25(8):2575-2587. [5]Ahn MJ, Han JY, Lee KH, et al. Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1-2 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70]. Lancet Oncol. 2019;20(12):1681-1690. [6]Cho BC, Han JY, Kim SW, et al. A Phase 1/2 Study of Lazertinib 240 mg in Patients With Advanced EGFR T790M-Positive NSCLC After Previous EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors [published online ahead of print, 2021 Dec 24]. J Thorac Oncol. 2021;S1556-0864(21)03403-1. [7]Leighl NB, et al. Amivantamab Monotherapy and in Combinaiton with Lazertinib in Post-osimertinib EGFR-mutant NSCLC: Analysis from the CHRYSALIS Study. ESMO 2021. 1193MO. 责任编辑：觅健科普君
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