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Adv Nutr. 2018 Jul; 9(4): 419–424. Published online 2018 Jul 19. doi: 10.1093/advances/nmy016 PMCID: PMC6054181 PMID: 30032225 Caffeine in Kidney Stone Disease: Risk or Benefit? Paleerath Peerapen and Visith Thongboonkerd Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer 
肾结石病中的咖啡因：风险还是益处？ 肾结石病是一个全球性的医疗保健问题，取石后复发率高。因此，制定有效的策略来防止新结石或复发结石的形成至关重要。咖啡因是全球含咖啡因饮料（即咖啡、茶、软饮料和能量饮料）的主要成分之一。以前的回顾性和前瞻性研究报告了咖啡因对肾结石风险影响，但其结果是矛盾的。虽然它对增加尿量有利尿作用，但它可能会略微增加结石风险指数。然而，3 个大型队列表明咖啡因在肾结石疾病中具有预防作用。此外，最近的一项体外研究已经解决了咖啡因预防结石发病机制的相关机制。关键词：草酸钙，咖啡，晶体粘附，肾结石，葫芦巴碱，尿石症介绍 咖啡因是全球广泛消费的最常见的生物活性化合物之一。含咖啡因的饮料，包括咖啡、茶、软饮料、巧克力产品和能量饮料，是膳食咖啡因的主要来源。它在每种饮料中的含量会有所不同，具体取决于原始植物的类型 ( 1 )、生长条件 ( 2 ) 和酿造方法 ( 3 )。咖啡因经常用于增强情绪、警觉性和认知能力。它还在几种生物系统中具有生理和药理作用，包括神经系统 ( 4 , 5 )、心血管系统 ( 6-8 )、肾脏系统 ( 9-11 ) 和肌肉系统 ( 12 , 13 )) 系统。此外，咖啡因可以降低患多种疾病的风险，例如阿尔茨海默病 ( 14 , 15 )、帕金森病 ( 16 , 17 ) 和糖尿病 ( 18-20 )。此外，它通过抑制沿近端肾小管的液体重吸收而具有温和的利尿作用（21-23）。尽管咖啡因对几种肾脏疾病的影响已被广泛研究（24-28），但它在肾结石疾病中的作用似乎被忽视和研究不足。 肾结石病（或肾结石或尿石症）是由化学晶体[草酸钙（CaOx）、磷酸钙等]在肾脏内沉积引起的常见疾病。可以通过冲击波碎石术、输尿管镜检查、经皮肾镜取石术和其他外科手术去除肾结石（29-32）。然而，与该疾病相关的最重要问题是其取石后的高复发率和不断增加的新病例数（33、34）。因此，美国每年花费约 50 亿美元用于治疗肾结石疾病 ( 34 )。此外，去除结石的成本远高于预防成本（33, 34 ). 有趣的是，复发性结石形成所需的间隔比新结石形成所需的间隔更短（35）。因此，最近的肾结石研究集中在预防新结石和复发结石形成的策略上 ( 29 )。预防肾结石形成的简单策略之一是充分补水和增加饮水量以增加尿量 ( 35-37 )。 一些（但不是全部）用于增加尿量的液体类型可以降低肾结石的风险（38-41）。此外，已经认识到富含咖啡因的饮料（即咖啡和茶）含有草酸盐（42），并且可以增加尿钙排泄（43）。然而，来自 3 项大型队列研究的数据报告了咖啡因摄入与肾结石病风险降低之间的关联 ( 44 )。此外，最近的一项体外研究表明，CaOx 晶体在咖啡因处理的肾小管上皮细胞上的粘附减少（45）。基于这些证据，咖啡因（尤其是来自咖啡）可能是防止 CaOx 肾结石形成的保护机制之一（45）。因此，本文总结并讨论了先前关于咖啡因对肾结石疾病影响的研究数据，特别是 CaOx 型，这是人类最常见的肾结石形式 ( 46 )。咖啡因概述咖啡因及其受欢迎程度 咖啡因（1,3,7-三甲基黄嘌呤，C 8 H 10 N 4 O 2）是一种世界范围内流行的兴奋剂，经常被用来增强情绪、警觉性、肌肉耐力和运动表现。咖啡因是一种天然存在的生物碱，存在于几种植物（即咖啡豆、茶叶、可可豆和可乐果）的种子和叶子中。每种植物中咖啡因的含量会有所不同，这取决于植物的类型、生长环境以及制备或酿造方法。例如，罗布斯塔咖啡的咖啡因含量通常高于阿拉比卡咖啡 ( 47 )。此外，烘焙温度和压力会影响咖啡中的咖啡因含量 ( 47 )。 由于历史悠久且广受欢迎，有几项研究报告了世界各地的习惯性咖啡因摄入量。NHANES 的数据显示，89% 的美国成年人（年龄 >19 岁）摄入咖啡因，其中 98% 的来源来自饮料，包括咖啡（64%）、软饮料（18%）、茶（ 16%）和能量饮料（<1%）（48）。咖啡因的平均消耗量为 186 毫克/天 ( 48 )。此外，约 68% 的美国儿童（年龄 <12 岁）每天摄入 25 毫克咖啡因，而约 75% 的美国青少年（年龄在 12-19 岁）每天摄入 50 毫克咖啡因（49）。美国儿童和青少年摄入的主要咖啡因来源是软饮料和茶（49）。在奥地利，青少年和年轻成年奥地利人最常见的咖啡因来源是咖啡（60.8%）、能量饮料（11.9%）和可乐（9.5%），消费量约为 357 毫克/天（50） . 在荷兰，来自荷兰学生（18-30 岁）的纸笔调查信息表明，这些参与者中有 87.8% 是来自咖啡（50.8%）、茶（34.8%）、能量饮料的咖啡因消费者(9.2%)、可乐 (4.7%) 和巧克力牛奶 (0.5%) ( 51）。这些数据清楚地表明，咖啡因在全球几乎所有年龄段都被广泛消费，其中成人消费量最高。膳食咖啡因的最常见来源是含咖啡因的饮料，例如咖啡（全球最受欢迎的来源）、茶、巧克力产品和软饮料，以及最近推出市场并受到欢迎的能量饮料。持续且急剧增加（52）。咖啡因的吸收、代谢和消除 口服后，咖啡因迅速而完全地从胃和小肠吸收进入血液循环，然后分布到几乎所有组织和体液中。咖啡因的血浆峰浓度约为 8-10 mg/L，在摄入后 15-120 分钟内达到峰值 ( 53 )，而其半衰期约为 5 小时 ( 54 )。它在肝脏中被细胞色素 P450 代谢成代谢产物，包括对黄嘌呤（1,7-二甲基黄嘌呤）、可溴化物（3,4-二甲基黄嘌呤）和茶碱（1,3-二甲基黄嘌呤）（55）。然后将这些二甲基黄嘌呤化合物去甲基化为单甲基黄嘌呤，最后氧化为甲基尿酸和其他最终产物（56）。尽管如前所述，大部分消耗的咖啡因被代谢成各种最终产物（代谢物），但剩余量（<2%）是完整的并直接排泄到尿液中，而不会在人体内积累（57）。咖啡因和肾脏 肾脏是一个主要的重要器官，在调节水和电解质稳态以及消除废物方面起着至关重要的作用。新陈代谢的循环副产物通过肾脏作为尿液排出。尿量取决于肾小球滤过率 (GFR) 和肾小管重吸收率之间的平衡，这两者都可能受到多种因素的影响，包括内在和外在刺激（例如，液体摄入和某些类型的物质）。甲基黄嘌呤家族的化合物（即咖啡因及其代谢物）已被认为是利尿物质，可通过增强 GFR、减少肾小管重吸收或两者兼而有之来增加尿量 ( 58 , 59）。由于咖啡因和腺苷的化学结构相似，咖啡因可以与腺苷受体结合，被认为是腺苷受体拮抗剂 ( 58 , 59 )。因此，咖啡因可以作为腺苷抑制剂，通过与其受体竞争性结合来抑制腺苷活性。咖啡因的这种作用机制已在腺苷受体 A1 缺陷小鼠模型中得到证实，其中咖啡因不会增加尿量 ( 58 )。除了利尿作用外，咖啡因还具有利尿作用，因为咖啡因引起的尿流量增加与尿中溶质（即钠、氯化物、钙、磷酸盐和镁）的排泄增加有关（58、59））。此外，最近的一项研究报告了一组在摄入咖啡因后发生改变的尿蛋白（1 杯咖啡含有 152 毫克咖啡因）与尿量增加有关（60）。蛋白质组数据显示尿中激肽原的排泄减少，这可导致肾内激肽增加，进而减少加压素释放并促进肾血管舒张 ( 60 )。肾内血管舒张从而增强肾小球血流量、GFR 和尿量 ( 60 )。 另一方面，作为腺苷受体拮抗剂，咖啡因可以抑制肾小球旁细胞的腺苷活性，从而促进肾素的分泌（61-63）。因此，一些研究显示了相互矛盾的发现，因为肾素的分泌，一种由肾脏产生的激素，负责将血管紧张素原转化为血管紧张素，可通过激活抗利尿激素的释放导致血管收缩和肾小管重吸收（也称为加压素）（64）。然而，仅在肾素升高的状态（例如，肝硬化和遗传性心力衰竭）中发现了后者的矛盾效应，而不是在正常生理条件下（65、66）。咖啡因和肾结石病咖啡因摄入对肾结石病的影响 尽管咖啡因对肾脏的影响已被广泛研究，但其对肾结石疾病的影响似乎被忽视了。咖啡因是否可以预防或促进肾结石疾病的证据最近变得更加清晰。由于广泛建议增加液体摄入量以预防肾结石形成，因此过去 20 年中的一些先前研究集中于饮用饮料类型（包括含咖啡因饮料）与肾结石发病率的相关性。1996 年，从卫生专业人员随访研究 (HPFS) 中检索到 45,298 名无肾结石病史的男性参与者的第一个队列数据被报道（38）。研究结果表明，并非所有类型的饮料都会影响肾结石疾病。只有含咖啡因的咖啡和不含咖啡因的咖啡和茶，而不是含咖啡因和不含咖啡因的苏打水，与降低 10% 的肾结石发病风险相关（38）。 1998 年，护士健康研究 (NHS) 对 81,083 名无肾结石病史的女性参与者进行了另一项队列研究，报告称饮酒与肾结石病风险降低之间存在关联 ( 39 )。数据显示，饮用含咖啡因咖啡、不含咖啡因的咖啡和茶的参与者肾结石形成的风险分别降低了 10%、9% 和 8% ( 39 )。 另一方面，由于限制饮食中的草酸盐是降低 CaOx 肾结石发生或复发风险的推荐方法之一，因此被公认为富含草酸盐的饮料的咖啡和茶被广泛推荐为避免. 此外，一些研究推测咖啡因可能与肾结石形成的风险增加有关，因为它具有提高尿钙排泄的活性（67）。2004 年，39 名肾结石患者在禁食 14 小时后摄入咖啡因的数据显示，咖啡因略微增加了尿中钙、镁、钠和柠檬酸盐的排泄，但不增加草酸盐（67）。此外，发现 39 名结石形成者中有 32 名的 Tiselius 结石风险指数在摄入咖啡因后略有增加（67）。请注意，Tiselius 和 Larsson ( 68 )引入的 Tiselius 结石风险指数仅根据尿液中的一些生化成分（包括钙、草酸盐、镁和柠檬酸盐。此外，被认为是 CaOx 肾结石的强抑制剂 ( 69 , 70 ) 的尿柠檬酸盐在咖啡因消费者中也会增加，因此可能能够抵消高尿钙排泄的影响。 2013 年，在更多的参与者（从 HPFS、NHS I 和 NHS II 登记的 194,094 人）中，数据显示摄入咖啡因的人患肾结石的风险降低了 26%、16% 和 11%咖啡、不含咖啡因的咖啡和茶，分别为 ( 44 )。有了这个更大的样本量，就可以观察到含咖啡因和不含咖啡因的咖啡之间的差异。请注意，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡的效果与以前报告中的效果相当，但样本量要小得多（38、39）。无论样本量如何，在所有这 3 份报告中，无咖啡因咖啡始终与降低肾结石风险相关 ( 38 , 39 , 44）。因此，咖啡中的其他生物活性化合物（例如，第二丰富的生物碱，即葫芦巴碱）可能对肾结石病发挥类似的保护作用（尽管不如受咖啡因影响的那些强）。咖啡中的葫芦巴碱含量因烘焙和冲泡方法的不同而不同（3、71、72）。例如，阿拉比卡咖啡中的含量高于罗布斯塔咖啡（其中咖啡因含量更高）（3）。然而，与不含咖啡因的咖啡相比，含咖啡因的葫芦巴碱含量没有差异（73）。应该注意的是，不含咖啡因的咖啡并不真正缺乏咖啡因。最近的一项研究报告了 0-13.9 毫克咖啡因/16 盎司（473 毫升）不含咖啡因的咖啡，而含咖啡因的咖啡通常含有 >100 毫克咖啡因/16 盎司份量（74）。因此，还应考虑每日咖啡因摄入量。在可乐（也称为含咖啡因的苏打水）中也观察到了类似的效果，每份 16 盎司含有 41.5–48.4 毫克咖啡因 ( 75 )。2013 年的大型数据显示，饮用人工加糖可乐的参与者患肾结石的风险降低了 8% ( 44 )。相比之下，人工加糖的非可乐（不含咖啡因的苏打水）与肾结石风险增加 17% 相关（44）。 此外，2014 年在这 3 个大型队列中重新分析了咖啡因对肾结石疾病的影响，参与者超过 200,000 名（HPFS 的 51,529 名男性、NHS I 的 121,700 名女性和 NHS II 的 116,430 名女性）（76） . 无论饮料类型如何，这个最新的大型数据集根据每天消耗的咖啡因量将咖啡因的消费者分为 5 个五分之一（图1A）。数据显示，在 HPFS、NHS I 和 NHS II 队列中，摄入最高五分之一咖啡因（568 ± 185 mg 咖啡因/天）的参与者患结石的风险降低了 26%、29% 和 31%，分别 ( 76 ) (图 1B）。根据来自前面提到的队列的这些集体数据，可以表明咖啡因的摄入与肾结石风险的降低有关。
图1咖啡因剂量对降低肾结石风险的影响。(A) 每五分之一的平均每日咖啡因摄入量。(B) 每五分之一的肾结石风险降低百分比。数据总结自 Ferraro 等人报告的 3 个大型队列的数据集，参与者超过 200,000 人（HPFS 的 51,529 名男性、NHS I 的 121,700 名女性和 NHS II 的 116,430 名女性）。尽管在 2004 年 Massey 和 Sutton ( 67 )的研究中发现咖啡因消费者尿钙排泄增加，该研究只有 39 名受试者，但如前所述，来自最近 3 个超过 200,000 名参与者的大型队列的数据显示减少与最低五分之一的人群相比，最高五分之一的咖啡因消费者的尿草酸排泄量（76）。此外，摄入咖啡因会大大增加尿量，最终导致钙和草酸盐离子的净过饱和度显着降低 ( 60 )。此外，几项研究达成共识，表明咖啡因消费者中柠檬酸盐（一种最有效的 CaOx 结石抑制剂）的尿排泄升高。69、70 ) 。 总体而言，抑制因素似乎克服了咖啡因诱导的促进因素，从而降低了肾结石的风险。咖啡因预防肾结石病的机制研究令人惊讶的是，据我们所知，在 2016 年之前没有任何体外或体内研究检查过咖啡因对肾结石形成的影响，当时报道了咖啡因对 CaOx 肾结石形成的保护作用的体外证据。45 )。在那项研究中，咖啡因被证明可以通过 CaOx 晶体结合蛋白（膜联蛋白 A1）从顶端膜转移到细胞质来减少肾小管上皮细胞顶端表面的 CaOx 晶体粘附（45）。这是显示咖啡因对肾结石疾病的抑制作用的细胞机制的唯一直接证据，并加强了其作为 CaOx 肾结石形成的抑制剂而不是促进剂的作用。结论和未来展望 肾结石管理的最终目标是减少新结石的形成并防止其在手术去除后复发。咖啡因是全球日常饮用的饮料中最受欢迎的化合物之一。三个大型队列显示了摄入咖啡因可以降低肾结石风险。此外，最近的一项体外研究表明，咖啡因通过将 CaOx 晶体结合蛋白膜联蛋白 A1 从顶膜转移到细胞质来预防肾结石形成的机制，导致 CaOx 晶体在顶端的粘附显着减少。肾小管上皮细胞表面。即使有来自这些体内和体外研究的证据，也需要关于咖啡因对肾结石形成的预防作用的更深入的信息和知识。此外，不含咖啡因的咖啡也与肾结石发病风险降低有关，这一事实导致了另一个假设，即咖啡中的其他生物活性化合物（例如葫芦巴碱）也可能对肾结石病发挥类似的保护作用。因此，肾结石研究领域需要更多的研究来实现预防新的和复发性肾结石形成的最终目标。
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