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导读：2011年，“精准治疗”这一概念由美国著名基因组学家Maynard V. Olson博士在其参与起草的美国国家智库报告《走向精准医疗》中首次提出。在精准医疗计划中指出，恶性肿瘤的精准医疗是“重中之重”。 免疫治疗之所以成为肿瘤精准治疗的重要支柱是因为免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世，细胞程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）作为最具前景的免疫检查点抑制剂之一，能够阻断参与减弱T细胞活化途径的PD-1及其配体PD-L1，并防止或逆转获得性外周对肿瘤抗原的耐受。 近期在Nature Reviews Cancer上发表了一篇名为“Programmed cell death 1 ligand 1 signals in cancer cells”的文章，系统讲述了肿瘤细胞固有PD-1信号和非肿瘤细胞固有PD-L1信号，以及可溶性和囊泡结合PD-L1和PD-L1亚型的PD-L1信号，并且就如何应对这一迅速发展的领域中最迫在眉睫的挑战和机遇提出了建议。 背景 肿瘤细胞表面表达的PD-L1信号传递给免疫细胞PD-1以抑制抗肿瘤免疫，促使开发了使用抗体阻断这些细胞外部相互作用的有效和革命性的免疫疗法。最近发现肿瘤细胞内源性PD-L1信号拓宽了对病理性肿瘤PD-L1信号结局的理解，目前包括控制肿瘤生长和生存途径、干细胞、免疫应答、DNA损伤反应和基因表达调节，许多这样的效应都是PD-1密切相关。尽管一些肿瘤患者接受免疫检查点阻断治疗（ICB）后可以获得长期甚至达到完全缓解，但大多数患者仍然无法从治疗中受益，并且目前还缺乏可靠的抗PD-L1或抗PD-1治疗反应生物标记物，这也意味着存在替代和/或其他PD-L1相关免疫发病机制和治疗耐药机制。 一、PD-L1结构与免疫细胞PD-1的接合 PD-L1（也称为CD274和B7-H1）是免疫球蛋白超家族中一种含有290个氨基酸的1型跨膜蛋白，类似于免疫球蛋白轻链（图1a），1999年发现其在心脏、胎盘、肺和骨骼肌组织中均有表达，并调节T细胞增殖和IL-10分泌。通过对抗T细胞受体和CD28共刺激信号，与其主要受体PD-1以反式和顺式结合，从而抑制抗肿瘤PD-1阳性T细胞功能。PD-L1还与另一种已知受体，即免疫共信号分子CD80以顺式和反式相互作用，以防止T细胞的共刺激。 肿瘤细胞外源性PDL-1相关的治疗结果。肿瘤细胞外PDL-1相关的治疗结果已被广泛地综述。简而言之,主要的抗肿瘤机制抗PD-L1或抗PD-1被认为是阻止PD-1阳性T细胞抗肿瘤抑制的细胞表面表达的PD-L1,从而导致T细胞重新恢复,降低T细胞衰竭或死亡,增加T细胞记忆和肿瘤内抗肿瘤免疫细胞浸润,包括慢性感染对肿瘤的影响。 PD-L1不仅仅在细胞表面表达。虽然PD-L1通常被认为是肿瘤细胞或免疫细胞表面表达的，但PD-L1信号不仅在细胞外至免疫细胞这一范围，在许多亚细胞结构中同样存在PD-L1信号 (图1b)。胞质PD-L1可以从核内体循环到细胞表面，但其细胞来源尚不清楚。尽管细胞外PD-L1和细胞内PD-L1信号存在着很大差异，但相同的PD-L1分子可以根据亚细胞位置介导这两种信号。PD-L1在细胞表面的构象，以及可溶性形式或外泌体是免疫球蛋白样的三维结构。尽管线性的Ig-V和Ig-C域可能在很大程度上保持不变，这种构象可能在完全细胞内PD-L1中丢失，我们预测这将影响与潜在的细胞内结合配体的相互作用。
图1 肿瘤细胞的信号传导 二、细胞外源性与细胞内源性PD-L1信号机制 我们将“细胞外源性”的PD-L1信号定义为由PD-L1表达细胞外的表面PD-L1介导的任何信号，以改变邻近肿瘤或非肿瘤细胞中的信号。相反，我们将肿瘤细胞内的PD-L1信号定义为任何PD-L1驱动的信号，改变细胞内或内部表达肿瘤细胞的生物学。表面PD-L1信号包括免疫细胞PD-1或CD80的结合，但详细的结局却鲜为人知，因为与PD-1和PD-L1相互作用相比，关于CD80与PD-L1功能性结合的报道十分有限。 虽然一些肿瘤细胞表达PD-1或CD80，但尚未报道肿瘤细胞中与PD-L1的顺式相互作用。在黑色素瘤中，肿瘤细胞上的PD-1可以与肿瘤细胞表面的PD-L1相互作用，导致mTORC1激活，细胞增殖和体内肿瘤生长。虽然三阴性乳腺癌(TNBC)细胞也可以表达PD-1和PD-L1，但类似的相互作用导致固有的PD-L1信号尚未有报道，尽管PD-L1有助于体外和体内的增殖和生长，这可能在一定程度上因为细胞类型特异性的PD-1 N-糖基化水平的差异影响PD-L1结合(如T细胞所示)或其他PD-L1翻译后修饰影响PD-1结合。 在MDA-MB-231细胞中，核PD-L1可能在G2/M期积累，并与细胞内在的、核PD-L1对姐妹染色单体凝聚/染色体稳定性的控制一致，但尚未进行评估。类似地，临床观察到的PD-L1 3’非翻译区截断导致肿瘤细胞总PD-L1表达量高，主要见于某些白血病、淋巴瘤和胃腺癌，与更快的进展相关，但不影响抗PD-L1的应答。尽管亚细胞特异性PD-L1表达在这些研究中也未被探索，但我们预测这种增强的PD-L1表达可以通过增加细胞内PD-L1信号促进观察到的肿瘤进展。细胞表面和细胞质之间的调节PD-L1分布由CMTM4/CMTM6/TRAPPC4和HIP1R79，分别促进或抑制核内体对表面PD-L1的循环（图2）。
图2 细胞内PD-L1的调节和潜在的靶向作用 三、潜在的治疗策略 一般策略：众所周知，虽然细胞因子，特别是IFNγ和肿瘤坏死因子(TNF)，能增加PD-L1的表达，但研究一般不区分对表面和其他亚细胞位置的影响。一项研究报道，IFNγ在诱导肿瘤核PD-L1方面不如TNF有效。未来还需要更多的工作来了解这些细胞因子是否可以驱动特定的细胞固有PD-L1信号转导结局，如化疗耐药性，包括研究在不同肿瘤类型和免疫细胞中的作用。事实上，主要来源于T细胞的IFNγ诱导的体内肿瘤PD-L1与TNF(主要来源于髓细胞)诱导的体内肿瘤PD-L1相比，能诱导出不同的肿瘤信号和肿瘤生物学行为。 降低细胞整体PD-L1蛋白的策略。肿瘤细胞PD-L1表达降低治疗效果的研究主要使用已建立的细胞系中的遗传肿瘤PD-L1缺失，例如导致对小分子药物如mTOR抑制剂或细胞毒性化疗的耐药性降低。除了遗传性PD-L1缺失本身外，促进PD-L1表达的基因产物的遗传性减少可以减少肿瘤中PD-L1的含量以用于治疗，并且可以根据其机制选择性地减少胞质或核质PD-L1的含量。遗传学方法有助于概念证明，但目前的临床策略并不实用。图2显示了可以或已经被治疗靶向的潜在细胞固有PD-L1信号机制。 中断细胞固有PD-L1信号。体外抗PD-L1 ICB抗体通过抑制STAT3直接使小鼠B16黑色素瘤细胞对IFNβ介导的细胞毒性敏感。临床发生的体细胞CD274突变调控人类肿瘤中干扰素介导的细胞毒性敏感性提示临床相关细胞内在PD-L1效应值得研究。抗PD-L1 ICB抗体也可以改变一些细胞固有PD-L1信号，其范围仍不完全确定。了解现有的抗PD-L1(和抑制其他免疫检查点的抗体)的额外信号传导效应，可能会带来对有效治疗组合的新见解。PD-L1翻译后修饰可以靶向性地改变这些修饰的结果，使用EGFR抑制剂可以减少PD-L1糖基化，从而减少体外T细胞抑制，一种可以用来防止PD-L1核易位的策略，因为糖基化可以促进核PD-L1的积累。值得注意的是，由于细胞内PD-L1可以结合DNA并全面影响许多基因的表达，因此它可以在表观遗传水平上调节基因的表达，并可以通过使用ATAC-seq等技术来探索PD-L1完整与敲除细胞。 四、展望 表面PD-L1-PD信号转轴的模式是正确的，但基于目前对细胞内PD-L1与调控多种病理过程的许多分子和大分子结构之间细胞内相互作用多样性的认识，这种模式过于简单和不完整。这种细胞内在PD-L1信号不同于表面PD-L1信号和不同细胞上的PD-1信号，需要重新思考这一重要模式。同样，抗PD-L1抗体(可能还有其他ICB抗体)的多种意想不到的细胞内在信号效应的多样性需要仔细地重新考虑它们的作用机制，从而影响患者和联合治疗的选择。肿瘤细胞固有的PD-L1信号的存在保证了临床上对肿瘤PD-L1状态的更细致的评估。病理性细胞内在PD-L1信号可以来源于细胞内来源（如细胞质或细胞核）的显著发现表明，这些部位的PD-L1表达是有用的治疗或预后生物标志物，需要在人类中进行更深入的研究。先进的肿瘤免疫疗法和合理的组合方法的发展，能够改善肿瘤患者的结局，因此我们期望靶向肿瘤细胞固有PD-L1信号在这一领域将被证明其有效性。 Anand V. R. Kornepati, Ratna K. Vadlamudi, Tyler J. Curiel. Programmed cell death 1 ligand 1 signals in cancer cells. NATURE REvIEWS CanCer. Published: 14 January 2022. Doi : 10.1038/s41568-021-00431-4. 排版编辑：肿瘤资讯-Shire |
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