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如果说“癌症”是最可怕的名词，那么对于女性而言，“卵巢”则是它前面最可怕的定语。众所周知，卵巢癌是常见的妇科系统肿瘤，也是致死率最高的妇科肿瘤。
2021年5月7日，百济神州研发的抗癌新药PARP抑制剂百汇泽®（通用名：帕米帕利）正式通过国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 此前帕米帕利曾获得国家重大新药创制专项支持，其新药上市许可申请还被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。近年来，PARP抑制剂的出现为卵巢癌的治疗带来了重大变革。PARP抑制剂是基于“合成致死”原理开发的代表性药物。所谓“合成致死”，是指两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象。 百济神州的PAPR抑制剂百汇泽®则更向前一步，着眼于铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌的治疗研究。 临床研究： 国家药品监督管理局(NMPA)用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者是基于一项 1/2 期临床试验（NCT03333915）的关键性 2 期部分临床结果。共有113 例既往接受过至少两项标准化疗、伴有gBRCA 突变的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性2 期部分，包括90 例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和23 例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者。临床上的有效性： 有效性数据是基于101例疗效可评估患者经独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1进行评估，其中包括82例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者和19例晚期铂耐药卵巢癌(PROC)患者。晚期铂敏感卵巢癌(PSOC)患者中的中位随访时间为17.0个月，客观缓解率（ORR）为68.3%（95%CI：57.1，78.1），中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月（95% CI：10.97，20.73）；晚期铂耐药卵巢癌(PROC)患者中的中位随访时间为11.6个月，客观缓解率(ORR)为31.6%（95%CI：12.6，56.6），中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月（95%CI：4.21，16.59）。 临床上的安全性： BGB-290-102研究中有关于帕米帕利在中国晚期卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中应用的安全性问题。帕米帕利60 mg BID单药治疗的不良反应以血液学毒性为主。其他不良反应大多1~2级。有91.1%的患者可以通过调整剂量后，持续治疗未终止，仅有7.1%因AE而停药。总体安全性可接受。在方案调整（PA）后，通过积极的剂量调整和密切的血液学监测，血液学不良事件跟其他PARP抑制剂相似，没有患者因血液学事件终止治疗。同时，不良反应基本发生在前2个月，可以通过密切监测和剂量调整而改善，3个月后会趋于稳定。在BGB-290-102研究中，大多数血液学毒性无临床症状，患者可通过剂量调整和对症治疗（如EPO、输血等）得到恢复。而减量后，ORR、DOR和PFS未明显降低，且减量后的中位剂量暴露时间和暴露强度反而更强，表明患者能更长时间暴露于药物治疗中，且减量后疗效未受明确影响。 中国每年卵巢癌发病率和死亡率逐年上升： 根据中国癌症统计数据，我国每年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例，且发病率和死亡率均有逐年上升的趋势。患者在就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。在这些新发的卵巢癌患者中，卵巢上皮癌占据了绝大比例。在CA Cancer今年发布的卵巢癌数据统计一文中可见，无论何种人种，卵巢上皮癌所占比例都是极高的，在亚裔中甚至达到了90%。
（卵巢癌在不同种族中的亚型分布） 目前，卵巢癌的治疗方法主要有手术切除或放射治疗，同时辅助以化学药物进行治疗，含铂类化疗依然是一线治疗的基础。而且含铂化疗结果对后续治疗影响很大。影响复发性卵巢癌治疗决策的主要是无铂间隔期，也就是含铂类化疗后到病情进展的时间（PFI）。大约有50%的高级别浆液性卵巢癌患者具有同源重组缺陷（HRD），包含BRCA1和BRCA2基因突变。这些突变影响了对铂类化疗、PARP抑制剂的治疗应答。同源重组缺陷HRD的原因可能不仅仅是BRCA基因突变，还包含CCNE1扩增、PTEN、RB1或NF1基因缺失。帕米帕利的上市对于用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者带来一种更好的治疗方案。 高复发、铂耐药，卵巢癌患者渴望更好的治疗方案卵巢癌恶性程度高、治疗难度大，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位且呈逐年上升趋势，死亡率则位居女性生殖道恶性肿瘤之首。由于卵巢癌早期症状较为隐匿，缺乏有效的筛查手段，且疾病进展非常迅速，70%的卵巢癌患者在确诊时已为晚期。卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。 目前医学界根据卵巢癌复发距离上次含铂化疗结束后的时间，以6个月为界，将其分为铂敏感复发和铂耐药复发。铂敏感复发的患者仍有机会采用含铂化疗的方案进行治疗。然而多次复发后，患者每次治疗结束到复发的间隔时间会越来越短，对铂类药物的敏感性也会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常选用非铂类药物进行化疗，治疗方案有限，效果往往不太理想。 复发患者经过多线化疗后，对化疗的耐受能力也明显下降（骨髓抑制/血小板下降/贫血），且化疗存在累积毒性；易发生铂过敏：随着化疗线数的增加，铂过敏的比例逐渐增加；同时，患者也会有心理抵触，第三方调研发现，有约30%的复发性卵巢癌患者惧怕化疗，因此特别希望能够接受非化疗的新疗法的治疗。考虑到目前化疗方案在复发性卵巢癌治疗中的局限性，研究者们开始思考靶向药物在复发性卵巢癌的治疗中能有怎样的发展空间。从此次ESMO公布的最新PARP抑制剂帕米帕利的BGB-290-102研究数据中可以看到，帕米帕利在PSOC患者和PROC患者的单药治疗中均显示出了优越的ORR和持续缓解时间（DOR）。 既往公布的多项临床研究已经证实，帕米帕利在卵巢癌患者的后线治疗中均发挥了很好的作用，尤其对于PSOC的患者。此次公布的BGB-290-102研究数据显示，无论是在PSOC还是PROC的患者中均可以看到获益：帕米帕利治疗PSOC患者的ORR可以达到64.6%；PROC患者的ORR可以达到31.6%，DOR也均在1年左右。另外，靶向药物的安全性也优于化疗，尤其患者在经过多线化疗后，往往对化疗产生惧怕心理。因此，帕米帕利可以作为一种替代化疗的方案。 自PAPR抑制剂“横空出世”以来已获得多部指南的推荐。目前，NCCN指南推荐PAPR抑制剂用于PSOC患者的维持治疗。对于卵巢癌患者而言，以前有种说法叫“生命不息，化疗不止”，很多患者反复复发，导致从心理上惧怕化疗，影响治疗依从性。因此，临床实践中，是否也可以考虑除了将PAPR抑制剂用于维持治疗，以拉长“铂间期”外，还可进一步替代化疗，使患者无论在用药安全性上还是在便利性上均能够获益。 BGB-290-102研究数据给了临床非常大的惊喜。首先，帕米帕利不是p糖蛋白底物，可能更适合化疗耐药或PARP抑制剂耐药后的患者。另外，较强的血脑屏障穿透性除可治疗卵巢癌脑转移患者，对于预防脑转移也很有意义，但目前还需要更多临床研究数据来进一步验证。随后，疗效明确是评价PARP抑制剂的标准之一，这一点在帕米帕利的BGB-290-102研究中已经体现，另外，抗耐药性和较强的血脑屏障穿透性也给帕米帕利锦上添花。希望帕米帕利的获批，可以帮助更多的国内卵巢癌患者。
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