​Nature Communications | 郑乐民/汪道文团队发现肠道菌群代谢物促进心脏肥大

心力衰竭 (HF) 是一个全球性问题，全世界估计有3800万患者患有这种疾病【1】。心肌肥大是心力衰竭过程中的早期病理过程，也是心脏疾病发病率和死亡率的重要危险因素【2】。深入对心脏肥大病理生物学的理解和探索预防心脏肥大和心力衰竭的新靶点具有重要意义。活性代谢产物是在生物体新陈代谢过程中转化的化学实体，可以反应细胞和机体的功能状态和改变。代谢组学通过进行全局代谢物分析，为探究代谢改变与细胞表型之间的关系提供了窗口。因此，代谢组学是发现新的影响心力衰竭的代谢物的重要工具。

心脏的能量代谢改变在糖尿病心肌病发生发展过程中具有重要作用。健康成年人的心脏在生理条件下40%-70%利用脂肪酸代谢产能，20%-30%利用葡萄糖代谢产能，用于维持心肌正常的活动状态。当心肌细胞脂肪酸来源和利用不平衡时，脂质大量堆积，产生脂毒性，致使心脏结构和功能改变，导致糖尿病心肌病的发生【3】。肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）调控的脂肪酸β氧化直接影响心肌细胞内脂质含量。在CPT1b缺乏的小鼠模型中，压力超负荷下心脏脂肪酸氧化减少，甘油三脂及神经酰胺累积增加，产生脂毒性，进而引起心脏病理和功能的变化【4】。以上结果提示糖尿病心肌病中心脏组织脂肪酸代谢紊乱，过量脂质异位堆积，导致心脏功能受损。因此，探究维持心脏代谢均衡的关键代谢靶点，是预防和治疗心力衰竭的重要研究方向。

 2022年4月1日，北京大学心血管研究所郑乐民团队在Nature Communications在线发表了题为Gut microbiota production of trimethyl-5-aminovaleric acid reduces fatty acid oxidation and accelerates cardiac hypertrophy的研究论文，研究发现菌群活性代谢产物三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）通过抑制以脂肪酸氧化导致高脂饮食诱导的心脏肥大。

该团队通过对心力衰竭患者队列（N=1647）血浆进行三甲基-5-氨基戊酸 （TMAVA）靶向代谢组学检测，7年的随访结果发现，随着TMAVA水平的升高，心脏移植和死亡的发生率逐渐升高，校正传统风险因素后，TMAVA仍然具有统计学意义。同时，对TMAVA 前体TML的血浆水平进行生存曲线分析显示，随着TML 水平的升高，患者的死亡率也明显升高。此外，即使在对传统的心脏危险因素（年龄、性别、吸烟、SBP、糖尿病、HDL、LDL）（校正模型1）及NTproBNP 和eGFR（校正模型2）进行调整后，升高的 TML (Q4) 水平仍然是一个独立的预测因素。

图注：肠道菌群代谢物TMAVA抑制脂肪酸氧化加重心脏肥大

研究团队为了进一步在动物水平探究TMAVA导致心脏肥大的机制，在高脂饮食（HFD）的基础上，发现给予TMAVA刺激后，小鼠心脏明显肥大，并加剧了心脏功能障碍。机制上，通过代谢组学发现，TMAVA刺激后，小鼠血浆和心脏组织中游离肉碱和不同链长的酰基肉碱水平明显降低。研究团队发现TMAVA不仅通过丁基甜菜碱羟化酶（BBOX）抑制内源性肉碱的合成【5】（Gastroenterology，2020），同时通过肉碱/有机阳离子转运体（OCTN2）抑制肉碱的摄取，导致血浆和心脏组织中肉碱缺乏。脂质组学和³H棕榈酸氧化实验提示肉碱缺乏抑制脂肪酸氧化，加重高脂饮食诱导的心脏脂质堆积，导致线粒体结构和功能紊乱。

为了说明BBOX在心脏肥大中的作用，研究团队给予BBOX敲除小鼠高脂饮食，发现BBOX敲除小鼠血浆和心脏组织中肉碱水平下降，油红O和脂质组学发现心脏存在异常的脂质堆积，同时表现出与TMAVA刺激相似的心脏肥大表型，说明BBOX通过抑制肉碱的合成加重心脏肥大。最后，外源性肉碱补充剂可逆转 TMAVA 诱导的心脏肥大。因此，TMAVA、BBOX可能是与肠道菌群相关的干预心脏肥大的潜在靶点。

北京大学心血管研究所郑乐民教授与华中科技大学附属同济医院汪道文教授为共同通讯作者。该工作得到了北京大学董尔丹院士、中国科学院动物研究所宋默识研究员、上海交通大学孙海鹏教授、浙江大学蒋惠娣教授、中国医学科学院阜外医院蔡军教授、密歇根大学Minerva T. Garcia-Barrio教授和Y. Eugene Chen教授以及北大药学院孟祥豹教授等的大力支持。

原文链接：

https://www./articles/s41467-022-29060-7

制版人：十一

参考文献

1. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Chiuve SE, Cushman M, Delling FN, Deo R, de Ferranti SD, Ferguson JF, Fornage M, Gillespie C, Isasi CR, Jimenez MC, Jordan LC, Judd SE, Lackland D, Lichtman JH, Lisabeth L, Liu S, Longenecker CT, Lutsey PL, Mackey JS, Matchar DB, Matsushita K, Mussolino ME, Nasir K, O'Flaherty M, Palaniappan LP, Pandey A, Pandey DK, Reeves MJ, Ritchey MD, Rodriguez CJ, Roth GA, Rosamond WD, Sampson UKA, Satou GM, Shah SH, Spartano NL, Tirschwell DL, Tsao CW, Voeks JH, Willey JZ, Wilkins JT, Wu JH, Alger HM, Wong SS and Muntner P. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018;137:e67-e492.

2. Hunter JJ and Chien KR. Signaling Pathways for Cardiac Hypertrophy and Failure. New Engl J Med. 1999;341:1276-1283.

3. Mishra S and Kass DA. Cellular and molecular pathobiology of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2021.

4. He L, Kim T, Long Q, Liu J, Wang P, Zhou Y, Ding Y, Prasain J, Wood PA and Yang Q. Carnitine palmitoyltransferase-1b deficiency aggravates pressure overload-induced cardiac hypertrophy caused by lipotoxicity. Circulation. 2012;126:1705-16.

5. Zhao M, Zhao L, Xiong X, He Y, Huang W, Liu Z, Ji L, Pan B, Guo X, Wang L, Cheng S, Xu M, Yang H, Yin Y, Garcia-Barrio MT, Chen YE, Meng X and Zheng L. TMAVA, a Metabolite of Intestinal Microbes, Is Increased in Plasma From Patients With Liver Steatosis, Inhibits γ-Butyrobetaine Hydroxylase, and Exacerbates Fatty Liver in Mice. Gastroenterology. 2020;158:2266-2281.e27.