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2021 PARAT Working Group 指南共识 l 2022 l PARAT欧洲专家共识 成人原发性甲状旁腺功能亢进 指南问答 编译：陈康 PHPT（原发性甲旁亢）是一种常见的内分泌疾病，手术是唯一的可能治愈方法。然而，PHPT的各个方面往往是根据当地的做法和专家意见来管理的，而不是基于证据的建议。 问题1: 如何对FHH（家族性低尿钙高钙血症）进行鉴别诊断？FHH是一种影响钙敏感受体(CASR)的常染色体显性遗传疾病–尤其是在甲状旁腺和肾脏(图1)。其特征为钙浓度终身非进行性升高、轻度高镁血症、PTH浓度正常或轻度升高，且典型的尿钙排泄量低。FHH的生化表型与PHPT相似，但FHH不需要手术干预。FHH在遗传上是异质性的，包括三种不同的变体，命名为FHH 1-3型，分别由CASR、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基α-11(GNA 11)和衔接蛋白复合物-2亚基σ(AP2S1)基因的功能缺失突变引起(图1)。 图1 家族性低尿钙高钙血症(FHH) 引起的钙代谢改变
家族检测在FHH有其作用，因为它是一种家族外显率>90%的疾病(即高钙血症亲属的比例)【American Journal of Human Genetics 2020 106 734–747】。因此，阳性家族史是一个关键特征，对家庭成员(尤其是一级亲属)进行血钙检测有助于确定诊断。 除家族检测外，生化检测有助于区分FHH和PHPT。 钙水平高钙血症的程度并不能区分FHH和PHPT。这是由于FHH钙值表现范围较大，与PHPT重叠。 对患者医疗记录回顾有助于确定终身非进行性高钙血症的存在，这是FHH的一个关键特征。 虽然与PHPT相比，FHH的血清镁要高得多【American Journal of Medicine 1978 65 235–242】，但血清镁值通常在FHH中处于参考范围内【Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism 2016 101 2185–2195；ClinicalEndocrinology 2020 93 248–260】，并且对于区分FHH和PHPT没有价值。 PTH水平FHH和PHPT之间的PTH水平重叠。然而，PTH浓度>正常值上限(ULN)的2倍提示PHPT【Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 1991 72 541–546】。 在解释PTH浓度之前，应纠正维生素D不足。 尿钙排泄应使用钙/肌酐清除率(CCCR)进行评估，这需要同时进行血液和24小时尿液检测。 CCCR值< 0.01(即钙的排泄分数< 1%)通常被认为是FHH较好的筛查方法【New England Journal of Medicine1980 303 810–811】。然而，由于诊断敏感性降低，该界限值的临床价值有限(仅捕获~65%的FHH 1型患者)和降低的特异性(~18%的手术确认的PHPT例具有CCCR<0.01)【Clinical Endocrinology 2008 69 713–720；Endocrine Connections 2018 7 1105–1115】。 CCCR临界值的阳性预测值受疾病患病率的影响。因此，由于FHH不如PHPT常见，这种情况可能代表CCCR<0.01的高钙血症患者的少数诊断。 在肾功能损害、维生素D缺乏或妊娠患者中，CCCR尚未被验证用于诊断FHH。使用噻嗪类药物会导致CCCR值较低，因为这些药物刺激近端肾小管钠重吸收，作为其在远端小管中利钠作用的补偿，从而导致近端被动钙转运增强。因此，建议停用噻嗪类利尿剂至少1周后测定24小时尿钙和肌酐【Journalof Clinical Investigation 1972 51 1879–1888】。 由于单个生化参数不能可靠地区分FHH和PHPT，因此提出了一种称为“pro-FHH”流程来帮助鉴别这两种情况。Pro-FHH是一种风险预测工具，结合了钙、PTH(骨转换的生化标记物)和CCCR【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2018 103 2534–2542】。在Pro-FHH被建议用于临床实践之前，还需要做更多的工作。 建议对所有疑似FHH患者进行基因检测，因为识别致病突变或可能的致病变异体将确认诊断并区分FHH类型。然而，基因检测不是万灵药。FHH 1型可与广泛/不同的CASR错义变体有关，其中许多是单个家族所特有的并且致病性不清楚。因此，在FHH遗传检测中通常会检测到意义未知的变体。家族检测和共分离分析对于确定变异体致病性非常重要。然而，遗传检测的敏感性有限，因为> 25%的FHH临床诊断患者不存在种系CASR/GNA11/AP2S1遗传变异。因此，阴性遗传检测不排除FHH，建议对突变阴性患者进行持续随访，例如，监测钙、家庭筛查等。 问题2：什么是正常血钙的PHPT？当根据一系列实验室检测，在总钙、白蛋白调整钙和/或游离离子钙水平一致正常的情况下，存在PTH水平持续(> 3个月)升高的生化信号时，当排除PTH升高的所有继发性原因时，可以考虑正常血钙PHPT 。因此，正常血钙PHPT是一种排除诊断，只能在仔细评估继发性甲状旁腺功能亢进的原因后考虑(图2) 。 图2 经证实正常血钙原发性甲旁亢 的临床途径
问题3:在考虑诊断为正常血钙PHPT之前，应排除钙正常的甲状旁腺功能亢进的原因？在诊断正常血钙PHPT之前，需要进行详细和标准化的检查。 在诊断正常血钙PHPT之前，应排除继发性甲状旁腺功能亢进的原因(表1)。 表1 继发性甲状旁腺功能亢进的最常见原因
问题4：正常血钙PHPT症有哪些表现？它会进展为高血钙PHPT症吗？正常血钙PHPT可能是高血钙PHPT的早期生化表现。在对通过社区筛查确定的64名受试者进行的8年随访中，仅1人出现高钙血症PHPT，仅13人保留正常钙血症PHPT的生化结果【https:///10.1210/jc.2013-1300】。已发表的系列文章使用了不一致的正常血钙PHPT定义，因此很难估计真实的患病率和并发症发生率。报告的并发症发生率在基于人群的研究中的接近零，到肾结石患者的11–35%的，以及在高级转诊中心进行评估的低创伤性骨折伴骨质疏松症患者中为5–40%。这些差异可能反映了许多患者或队列在接受肾结石或疑似代谢性骨病评估时被确诊。因此，选择偏倚可能导致高估该疾病的临床影响。当发生疾病相关进展时，是否应考虑在专家中心对特定正常血钙PHPT患者进行手术，这存在争议。然而，证据有限，并且已发表的回顾性外科手术病例系列不能满足本文所述的诊断标准，即在标准化条件下并且随着时间的推移重复检测。 总之，必须通过排除法诊断正常血钙PHPT，并且有必要随着时间进行实验室检测，以区分正常血钙PHPT与继发性甲状旁腺功能亢进。关于甲状旁腺切除术(PTX，parathyroidectomy)或任何其他方法治疗正常血钙PHPT的证据很少，也没有关于正常血钙PHPT自然史的明确数据。然而，除非（未来）纵向研究有其他结果，否则已确定正常血钙型PHPT需要标准PHPT诊断程序，且应仅在经过经验丰富的内分泌检查后考虑手术干预；此类情况只发生在有令人信服的适应症和手术目标时。 问题5:（术后）复发性PHPT的定义、患病率和原因是什么？对复发性PHPT最广泛接受的定义是，在成功手术的患者中，在6个月后新出现高钙血症，且在此之间记录了正常钙血症【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2950–2958】。这与持续性PHPT(定义为术后6个月内高钙血症)不同。复发性PHPT的定义主要考虑钙水平；正常血钙症的PTH水平单独升高不代表这种情况。 当面对明显复发性PHPT时，首先要考虑的是确认诊断(特别是排除FHH/家族性低尿钙高钙血症)，重复检测白蛋白校正钙(或游离钙)以及复查升高和未抑制的PTH浓度【Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011 96 2950–2958】。 关于复发性PHPT的流行病学资料很少。大多数权威机构认为患病率在2.5-9.8%之间。重要的是，由于复发性PHPT可在初次就诊后多年发生，且复发的预测因素不够敏感，因此建议在最初成功进行甲状旁腺手术后每年对钙浓度进行长期监测。 问题6: 尽管血钙正常，是否需要对（术后）PTH水平的持续升高采取行动？多达三分之一的患者在对散发性PHPT进行成功手术后出现PTH浓度仍高。这种增加的机制尚不清楚。在这种情况下，PTH升高与术前PTH水平较高、年龄较大和肾功能受损有关。然而，它并不总是与复发性PHPT的风险增加有关。尽管PTH升高在某些报道的病例系列中与复发有关【Surgery 2021 169120–125；Updates in Surgery 2017 69 161–169；Annals of Surgery 1996 224308–320; discussion 320–301】，但没有足够的鉴别价值，因此不推荐常规进行检测(即大多数PTH升高的个体并不出现疾病复发)。因此，甲状旁腺手术后，无需常规检测正常血钙个体的PTH。 尽管推荐不要进行常规PTH检测，但在某些病例检测PTH后，临床医生将经常面临解释结果的困境。重要的是要确保患者维生素D充足并有足够的膳食钙摄入量(表1)，因为膳食钙缺乏可驱动PTH升高。在诊断不确定性持续存在的情况下，可考虑PTH对钙负荷响应的可抑制性。这种情况与诊断正常血钙PHPT有相似之处，如前所述(图2)。 在没有明确证据表明PTH水平升高伴正常血钙代表持续性或复发性PHPT的情况下，适当的做法是仔细监测血清钙浓度，尤其是在钙水平接近参考范围上半部分的患者中。 问题7:（术后）复发性PHPT患者的最佳治疗方案是什么？评估复发性PHPT的第一步是准确确认或排除PHPT的诊断（定性）。这需要全面审查术前、术后的医疗、实验室和病理记录，探究个人和家族史，并重复进行实验室分析。 当确诊为持续性或复发性PHPT且倾向于手术治疗时，应考虑约三分之二的复发性疾病是由单个腺瘤引起的，而高达三分之一的复发性疾病是由多腺体疾病引起的，且极少数是由甲状旁腺癌引起的，这与de novo （从头）PHPT的情况有明显不同。因此，应首选对检测多腺体疾病和/或小病变更敏感的术前定位方法：
尤其是当首次干预前的常规术前成像无确定性结果时。此外，应考虑定位可能的异位甲状旁腺组织。 重要的是，应考虑对所有复发性PHPT患者积极寻找潜在的病因。这些可能是后天获得性的，例如，锂诱导的甲状旁腺增生，或甲状旁腺瘤病（parathyromatosis/甲状旁腺腺瘤病），这是PHPT的一种罕见原因，原因是颈部和纵隔内有几个功能亢进的甲状旁腺结节，这是既往甲状旁腺手术中甲状旁腺腺瘤破裂播散的结果【Annals of the Royal College of Surgeons of England 2019 101 e178–e183】。其他原因与临床上重要的综合征有关，如：
在这些情况下，基因检测可能有用。 问题8:（术后）复发性PHPT患者的最佳手术入路是什么？彻底的术前检查势在必行，重复手术应仅在对甲状旁腺再次手术有丰富经验的中心进行。使用西那卡塞和骨保护剂的保守药物治疗是一种需要考虑的辅助甚至替代方法，尤其是对于患有轻度疾病和/或严重合并症的患者【Osteoporosis International 201728 1–19】。 具有挑战性的手术(PHPT无明确的术前定位、遗传变异、儿科患者和再干预的情况。欧洲内分泌外科医师协会（The European Society of Endocrine Surgeons）建议，此类具有挑战性的手术应限制在每年至少进行40次此类手术的大手术容量中心【Langenbeck’s Archives of Surgery 2019 404 919–927】。根据结果和病因，应进行双侧颈部探查或聚焦微创PTX术。对于重复进行甲状旁腺手术的病例，建议使用手术辅助手段，如术中PTH测定和术中神经监测。 问题9:（术后）复发性PHPT手术后甲状旁腺功能减退的风险和预防措施是什么？在再次手术的情况下，一过性甲状旁腺功能减退的风险可高达81%，而甲状旁腺功能减退（HypoPT）的发生率为3–13%。由于甲状旁腺功能减退的风险增加，如果术中剩余腺体损伤或断流，可考虑自体甲状旁腺组织移植。然而，在自体移植组织内可能发生疾病复发。此外，自体移植物可能在半数病例中失效【Langenbeck’s Archives of Surgery 2010 395 103–109】，一些中心已停止执行该程序。因此，研究中心应评估冷冻保存设施的操作和可用性(另见“成人慢性甲状旁腺功能减退，问题3”)。 问题10:为什么以及何时应在PTX之后检测钙水平？应在术后检测钙水平，与评估低钙症状同时进行。对于饥饿骨综合征(HBS，hungry bone syndrome)的高危人群(什么是HBS高危人群？)，应在术后第一天经常检查钙水平(每天多次)。 要确定甲状旁腺手术后PHPT的治愈，正常血钙的重建应至少持续6个月【Endocrine Practice 2015 21 674–685.；JAMA Surgery 2016 151 959–968】。 问题11:应为等待PTX手术的患者提供哪些术前建议？PHPT患者无需限制膳食钙的摄入。但是，不应超过正常日摄入量建议值(表1) 。术前，建议维生素D缺乏的患者开始补充维生素D【A Canadian and International Consensus.Osteoporosis International 2017 28 1–19】。几项研究证实，当钙水平<3 mmol/L (12 mg/dL)时，这种做法是安全的【Current Drug Safety 20116 100–107；Clinical Endocrinology 2014 80 797–803】。应建议PHPT患者保持充足的水分。高钙血症危象患者需要胃肠外（静脉）水化，可受益于进一步的药物治疗，如双膦酸盐、地舒单抗、西那卡塞和降钙素，或这些药物的组合。在这种情况下，病情稳定后可考虑优先手术。 问题12:PTX后低钙血症的原因是什么？术后低钙血症可能与甲状旁腺功能减退有关，或与钙大量转移到骨组织，即HBS（骨解饿综合征）有关。生化特征通常允许区分这两种情况:
低钙血症通常是暂时性的，但如果所有甲状旁腺被意外切除或断（血）流，则可能是永久性的。接受再次手术的患者永久性HypoPT的风险增加。术后第1天的PTH水平可预测暂时性低钙血症和HypoPT （慢性甲旁减）。 表2中强调了HBS的潜在风险因素。 表2 骨饥饿综合征的潜在危险因素
问题13:PTX(成功)后的如何优化随访？术野应检查有无颈部血肿或感染。 对于< 30岁的患者，转诊进行基因panel检测是合适的。对于任何年龄的PHPT多腺体疾病患者，如果在手术前未进行遗传检测，则应考虑进行该检测。 甲状旁腺癌或遗传性PHPT(即MEN1型、2A型、4型、甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征和家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进)患者需要在专门的内分泌科室进行个体计划的随访。 尽管骨矿物质密度(BMD)在成功手术后有所改善，患有骨质疏松症的PHPT患者需要个体化推荐，内容包括：
对于术后6个月仍持续高钙血症的患者，应在详细重新评估后考虑再次手术。出现正常血钙时，复发风险较低，但应每年检查钙水平。如果出现高钙血症，需要检测PTH，但如前所述，不建议进行常规PTH监测(无高钙血症时)【EndocrinePractice 2015 21 674–685】。 关键问题小结-原发性甲状旁腺功能亢进 问题1:如何对FHH进行鉴别诊断？
问题2什么是正常血钙的PHPT？
问题3:在考虑诊断为正常血钙PHPT之前，应排除钙正常的甲状旁腺功能亢进的哪些原因？
问题4正常血钙PHPT有哪些表现？会进展为高血钙PHPT症吗？
问题5:（术后）复发性PHPT的定义、患病率和原因是什么？
问题6:（术后）尽管血钙正常，是否需要对PTH水平的持续升高采取行动？
问题7:（术后）复发性PHPT患者的最佳治疗方案是什么？
问题8:（术后）复发性PHPT患者的最佳手术入路是什么？
问题9:（术后）复发性PHPT手术后甲状旁腺功能减退的风险和预防措施是什么？
问题10: PTX之后为什么以及何时应在检测钙水平？
问题11:应为等待PTX手术的患者提供哪些术前建议？
问题12:PTX后低钙血症的原因是什么？
问题13:PTX (成功)后的随访优化？
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