中枢神经系统感染的抗生素应用

中枢神经系统感染的抗生素应用

保定市第一中心医院东院重症医学科  李迎

重症行者翻译组

综述目的

中枢神经系统(CNS)感染与高发病率和死亡率相关。本综述的目的是总结目前的抗菌治疗，同时更新社区获得性脑膜炎和医院获得性脑膜炎、脑室炎的管理。

最新发现

由于多重耐药和广泛耐药患者的比率不断上升，现有的抗生素变得有限。新的治疗选择包括较新的全身应用型抗生素和以前中枢神经系统感染管理中数据有限的抗生素。尽管受到回顾性数据的限制，鞘内(IT)和脑室内(IVT)给药途径为抗生素提供了机会，这些抗生素通常只有最小的脑脊液（CSF）渗透力，就可以达到高脑脊液浓度，同时最小化全身暴露风险。

总结

全身、鞘内注射和脑室内注射抗生素应用的进展为中枢神经系统感染的治疗提供了希望。需要更多的药代动力学和前瞻性数据来证实这些发现。

关键点

医院获得性中枢神经系统(CNS)感染与高发病率和死亡率相关，需要立即开始适当的抗菌治疗。

对于多重耐药菌和广泛耐药菌的治疗，最近批准的全身性抗菌剂(例如头孢他啶-阿维巴坦，头孢噻吩-他唑巴坦)的药代动力学和临床结果数据已被证实可用于中枢神经系统感染。

对于难以根治的医院获得性脑室炎和脑膜炎，可以考虑采用IVT或IT联合全身抗菌治疗。

替加环素、美罗培南和利奈唑胺通过IVT或IT给药最近也有报道。

引言

中枢神经系统(CNS)感染，如脑膜炎和脑室炎，是全球发病率和死亡率的一个重要原因。及时识别和早期开始适当的抗菌治疗是至关重要的。抗菌剂通过选择性半渗透脑脊液和血脑屏障穿透脑脊液(CSF)和颅内室的能力限制了最佳抗菌剂的选择。脑膜炎症可帮助穿透这些屏障。药物特异性的理化性质，包括分子量(MW)、脂溶解性、离子化、血浆蛋白结合和对转运系统的亲和力也会影响穿透性。最后，抗生素的杀菌活性可能是浓度依赖性的，时间依赖性的，或者两者都是。了解这些特性可以帮助优化抗生素的选择和剂量策略，以改善结果。对2018年至2020年间的文献进行检索，确定了可以详述抗生素在中枢神经系统感染中应用的最相关的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)数据。

社区获得性细菌性脑膜炎

社区获得性细菌性脑膜炎(CABM)是指近期无住院、无侵入性中枢神经系统手术、无头部外伤或无内置假体材料的中枢神经系统感染。随着针对常见致病菌的疫苗的出现，在过去20年里，美国和欧洲国家的CABM发病率显著下降，范围为每年0.7-0.9例/10万人。此外，肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和单核细胞增生性李斯特菌已转变为成人中最常见的致病菌。随着在儿童中引入流感嗜血杆菌b型(Hib)结合疫苗，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率已显著下降，但可发生在易换耳部或鼻窦感染的成人中。

虽然指南建议根据脑脊液革兰氏染色确定的可能病原体进行抗菌治疗，但在获得此类数据之前需开始经验性抗菌治疗。因此，用于成人CABM的典型经验性抗生素方案包括第三代头孢菌素(头孢曲松或头孢噻肟)和万古霉素，在临床高度怀疑为李斯特菌脑膜炎的患者可选择性加用氨苄青霉素(表1)。

肺炎链球菌(肺炎球菌)和奈瑟菌脑膜炎(脑膜炎球菌)

肺炎球菌是社区获得性细菌性脑膜炎最常见的病因，尽管已经有疫苗可提供免疫保护抵御多达23种菌株，仍导致50%至70%的病例。第二常见病原体是脑膜炎奈瑟菌，在欧洲、北美和澳大利亚的发病率为每10万人0.3至3例。肺炎链球菌对青霉素的耐药性主要是由一个或多个青霉素结合蛋白的突变驱动的，在其广泛使用的20年内开始出现。尽管在脑膜炎奈瑟菌中很少见，但对于青霉素的耐药开始在撒哈拉以南非洲和欧洲部分地区出现，并引起越来越多的关注。

考虑到青霉素对中枢神经系统的穿透能力较差，在2-20%之间。在20世纪70年代，对肺炎链球菌的最低抑菌浓度浓度(MIC)≤0.06mcg/ml。2008年，修正后的非脑膜肺炎链球菌感染最低抑菌浓度浓度(MIC)≤2mcg/ml，而中枢神经系统标本中仍维持≤0.06mcg/ml。尽管发生了变化，但在美国，青霉素非易感侵袭性肺炎链球菌分离株在过去十年的分离率范围在3-10%不等。因此，根据经验首选第三代头孢菌素，直到确定抗生素敏感性。静脉应用青霉素可以被作为靶向治疗，然而，为了在脑脊液中保持足够的浓度，可能需要高剂量(每天至少1800万单位)和持续输注策略。

美国过去十年的监测数据显示，对第三代头孢菌素的耐药率出现了令人担忧的上升，侵袭性肺炎链球菌对头孢噻肟的耐药率在1.5-8.6%之间。因此，在第三代头孢菌素中添加万古霉素已成为经验性治疗方案的支柱，以确保对耐药肺炎球菌菌株的适当覆盖。

氟喹诺酮类药物因其广谱活性、良好的生物利用度和对脑脊液的高穿透性而被认为是治疗侵袭性肺炎球菌感染的替代药物。在氟喹诺酮类药物中，左氧氟沙星和莫西沙星是覆盖肺炎链球菌的首选药物，在无炎症脑膜的情况下中枢神经系统穿透率为40%-70%，在有炎症脑膜的情况下中枢神经系统穿透率接近80%。德拉沙星是最新的氟喹诺酮类药物，虽然在体外对肺炎链球菌的治疗比左氧氟沙星更有效，但由于动物研究中显示的最小脑穿透力，它在中枢神经系统感染中的应用有限。

磷霉素是一种杀菌抗生素，具有低分子量和广谱活性，包括革兰氏阴性杆菌(GNB)和革兰氏阳性病原体，包括肺炎链球菌。实验兔模型显示在肺炎球菌脑膜炎的中枢神经平均穿透率为55%，尽管与头孢曲松联合使用时脑脊液的杀菌活性更有效。在最近一项对224名中枢神经系统感染患者进行磷霉素IV的综述中，94%的患者使用14-16 g/d(范围为4-24 g/d)的方案获得治愈。虽然分离的最常见的病原体是葡萄球菌，但该综述包括22例肺炎球菌脑膜炎病例。磷霉素用于中枢神经系统感染的管理是有限的，因为在美国缺乏可用的静脉制剂。

流感嗜血杆菌和单核细胞增生性李斯特菌

在成人社区获得性细菌性脑膜炎病例中，单核细胞增生性李斯特菌和流感嗜血杆菌发生率<10%。氨苄青霉素仍然是治疗李斯特菌脑膜炎的首选抗生素，需要15-20g/d的剂量才能达到足够脑脊液浓度。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMX)可作为氨苄青霉素过敏或耐药时的替代品。TMP和SMX都比β -内酰胺类更容易穿透血脑屏障，脑膜炎症患者的脑脊液穿透率为30-50%。为了达到足够高于MICs的浓度，可能需要更高剂量的TMP，最高剂量为15mg/kg/d。

21世纪初，美国可分型和不可分型菌株产生β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌的比率在26 - 42%之间，而且自引进Hib疫苗以来一直在上升。第三代和第四代头孢菌素现已成为CABM对这些病原体的经验性覆盖的主体。然而，非β -内酰胺酶驱动的氨苄青霉素耐药在流感嗜血杆菌中越来越普遍，特别是在亚洲，表现为对青霉素和头孢菌素的敏感性降低。

健康机构相关的脑膜炎和脑室炎

神经外科手术后或存在中枢神经系统装置的健康机构相关性脑室炎和脑膜炎，，在治疗上带来了巨大挑战。无法去除外科感染灶和全身抗菌治疗不能根治多重耐药(MDR)病原体是常见的问题。常见的病原体包括凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)、金黄色葡萄球菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌和不动杆菌，以及其它。

健康机构相关性脑室炎和脑膜炎的管理包括经验性应用广谱抗菌剂(表1)和尽可能去除感染部分或尽可能引流脓肿。可能需要直接向侧脑室或鞘膜内注射抗生素，以绕过血液脑脊液屏障，在感染部位获得更高的药物浓度，并将全身毒性降至最低。由多重耐药菌和广泛耐药(XDR)菌引起的中枢神经系统感染的治疗选择很有限，通常需要同时使用静脉/脑室内/鞘内的多模式治疗方法。

肠杆菌属

近期中国观察性研究显示，肠杆菌属引起的神经性脑膜炎/脑炎病例占6.3-7.3%。与铜绿假单胞菌和不动杆菌等非发酵菌类相比，肠杆菌属中的需氧型乳糖发酵革兰阴性杆菌在医院中枢神经系统感染中所占比例较小。然而，由于广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和碳青霉烯酶驱动的耐药率上升，它们与预后不良和死亡率增加有关。尽管第三代头孢菌素充分覆盖了非产β-内酰胺酶的肠杆菌属，但更广泛的制剂，如第四代头孢菌素头孢吡肟或碳青霉烯类，由于对产β-内酰胺酶的微生物具有强大的活性，在经验上更受青睐。

美罗培南是中枢神经系统感染中更常用的碳青霉烯类抗生素，而亚胺培南因其癫痫发作阈值降低属性而受限。非碳青霉烯类的药物，如头孢他啶-阿维巴坦，氟喹诺酮类药物，和静脉注射磷霉素可能被认为是多重耐药病原体的可能替代选择。氨基糖苷类，虽然表面作为有用的联合制剂对抗多重耐药革兰阴性病原体，但在全身应用于中枢神经系统感染时是不太理想。原因是它们具有限制中枢神经系统穿透的亲水特性，在酸性脑脊液中迅速降解，以及治疗谱窄。由于头孢吡肟具有较高的中枢神经系统穿透力，因此对于低MIC的病原体来说，头孢吡肟可能是一种较好的非碳青霉烯类选择，但在伴有ESBL产生病原体的侵入性非中枢神经系统感染中，头孢吡肟的预后较差。尽管新的抗铜绿假单胞菌药物，头孢噻吩-他唑巴坦已证明对产生ESBL的病原体有体外活性，但建议谨慎应用，因为据报道脑脊液中他唑巴坦浓度较低，可能对产生ESBL的病原体是未达到治疗作用的。

耐碳青霉烯肠杆菌属

耐碳青霉烯肠杆菌属(CREs)对全球的威胁日益严重。在碳青霉烯酶和非碳青霉烯酶突变的驱动下，肠杆菌属最常见的碳青霉烯耐药机制是通过肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)，约占美国CRE感染的一半。在中国最近的报道中，肠杆菌引起的医院获得性中枢神经系统感染中，CREs占20%，肺炎克雷伯菌脑膜炎病例中有66%检出KPCs。CREs的治疗取决于耐药性的机制。阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，与头孢他啶联合使用可对大多数产KPC的病原体产生活性，是产碳青霉烯酶的CRE感染的一种前抑制剂。 头孢他啶和阿维巴坦都表现出低蛋白结合特性，因此较高的未结合部分可用于中枢神经系统穿透。 最近的一份病例报告显示，在整个8小时间隔内，IV头孢他啶与IT阿米卡星给药联合用于产KPC的肺炎克雷伯菌术后脑膜炎，头孢他啶在脑脊液和血浆中的浓度保持在MIC的4-5倍以上， 而阿维巴坦的浓度在两个部分至少50%的给药间隔内保持在1-2.5 mg/l以上。 因此，标准剂量的头孢他啶-阿维巴坦可能是治疗由产KPC的CREs引起的中枢神经系统感染的合理选择。可选择的抗菌药物包括美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞巴坦、替加环素、氨基糖苷类、TMP/SMX、磷霉素、长期输注碳青霉烯类药物和多粘菌素。尽管静脉应用替加环素对XDR病原体有很好的活性，但由于其中枢神经系统PK的脑脊液AUC/血浆AUC＝0.11，因此不常规推荐用于中枢神经系统感染的治疗。目前还缺乏美罗培南-法硼巴坦， 亚胺培南-瑞巴坦治疗中枢神经系统感染的资料。 

铜绿假单胞菌

最近的研究表明，铜绿假单胞菌约占GNB脑膜炎病例的10%。标准的治疗方案包括头孢吡肟、头孢他啶和美罗培南，而MDR/XDR菌株可能需要使用头孢噻吩-他唑巴坦、环丙沙星等药物，以及多粘菌素、氨基糖苷类药物和磷霉素等补救方案。

头孢洛赞-他唑巴坦是一种对多重耐药铜绿假单胞菌具有活性的头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂，用于脑膜炎的数据有限。1例37岁神经外科术后复发性脑膜炎病例报告，连续输注头孢吡肟(6g/d)，大剂量头孢噻吩-他唑巴坦(3g负荷剂量，然后9g/d)和脑室内注射庆大霉素，结果脑脊液病原菌达到阴性，观察到头孢噻吩脑脊液穿透率达83%。在另一例病例中，尽管联合使用头孢噻吩-他唑巴坦、环丙沙星、甲硝唑和IV妥布霉素已实现临床治愈，但计算出的脑脊液总穿透率和游离穿透率分别为7.4-8.5%和9.3-10.7%。最后，一项前瞻性观察性研究对10名患有脑室外引流(EVDs)的危重患者进行了研究，发现单次3g剂量后，头孢噻吩的非结合脑脊液穿透率为0.2±0.2，他唑巴坦为0.2±0.26。对于头孢噻吩-他唑巴坦的这些结果应谨慎解释，并注意MIC和患者特异性因素。

鲍曼不动杆菌

不动杆菌属在革兰阴性脑膜炎中占很大比例，一些研究报告的发病率高达45%。鲍曼不动杆菌与全球高死亡率和高碳青霉烯耐药率(>90%)有关。非耐药不动杆菌感染的标准治疗方法包括氨苄西林-舒巴坦。尽管关于中枢神经系统感染的治疗数据有限，但在一项小队列研究中，12g/d氨苄西林-舒巴坦联合鞘内注射阿米卡星与较高的临床治愈率(92%)相关。不动杆菌属对β-内酰胺类的耐药性主要是由D类(OXA型)β -内酰胺酶驱动的，该酶可以水解氨苄青霉素和碳青霉烯类。对于非MDR /XDR不动杆菌中枢神经系统感染，美罗培南可能是合理的最终治疗方案。

MDR/XDR鲍曼不动杆菌的治疗更具挑战性，因为抗生素选择有限，而且中枢神经系统穿透力通常较差。多粘菌素、高剂量美罗培南、舒巴坦、TMP/SMX、米诺环素、磷霉素和替加环素的联合用药已在文献中有报道。在一个病例报告中，对于产碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的颅内脓肿，为了实现脑脊液高浓度，通过延长输注予以高达15g/d的美罗培南，静脉应用粘菌素和磷霉素,尽管这种策略的安全性仍有待评估。虽然MDR/XDR鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染的首选治疗方法尚不清楚，但静脉、脑室内/鞘内联合治疗可能是最佳临床结果的必要手段。

金黄色葡萄球菌

虽然金黄色葡萄球菌脑膜炎的发病率相对较低，在美国为13%，在世界范围内达8%，但死亡率高达50%，使其成为社区获得性和健康机构相关性中枢神经系统感染的一个重大问题。对于甲氧西林敏感菌株(MSSA)，通常首选抗葡萄球菌青霉素，如萘夫西林或苯唑西林。最近，头孢唑啉作为一种无并发症的MSSA感染的替代药物开始应用，尽管由于对穿透力的担心，避免用于中枢神经系统感染。一份持续输注头孢唑林8-10 g/d治疗脑室外引流相关MSSA脑室炎的病例报告显示，结合性和非结合性脑脊液穿透率分别为10-12%和54-73%。在另一项回顾性研究中，17例葡萄球菌性脑膜炎患者接受头孢唑林或氯唑西林治疗，尽管连续输注头孢唑林8g/d (6-12g/d)在脑脊液中的穿透率为4.3%，但脑脊液达到了治疗浓度，且未发现治疗失败。

耐甲氧西林(MRSA) 中枢神经系统感染的一线治疗是万古霉素，但其亲水性和分子量大，使中枢神经系统穿透性差。2017年的一项综述发现，脑脊液/血浆比值在脑膜炎患者为0.00-0.81，在脑室炎患者为0.05-0.17。万古霉素的临床治愈率较高，但穿透性较差。最近的指南建议，将万古霉素的目标AUC/ MIC定为400-600，高于传统的常规给药剂量。然而，目前还没有得出效果数据来证实中枢神经系统感染的这些结果。替代抗菌疗法，如达托霉素，利奈[剑1] 唑胺，头孢洛林，TMP/ SMX，或磷霉素，可考虑在万古霉素MICs≥1㎍/ml的情况下使用。

由于低亲脂性、蛋白结合率高和分子量大，静脉达托霉素在脑脊液的穿透性受到限制。在一项前瞻性PK模型研究中，脑室外引流相关脑膜炎患者应用达霉素10mg/kg/d，检测其血浆和脑脊液浓度，观察到最小的脑脊液穿透率(0.45%)，并没有达到较高MIC病原体所需要的治疗阈值。

利奈唑胺具有良好的脑脊液穿透能力，脑脊液/血浆比值0.77。近期大量回顾性队列研究表明，利奈唑胺的使用与良好的临床结果和较低的复发率相关，全血细胞减少是最常见的不良反应。

最后，成功使用头孢洛林(第五代头孢菌素，具有体外抗MRSA活性)的案例报告中报道了对凝固酶阴性葡萄球菌的单药治疗(600mg，4次/天)和金黄色葡萄球菌联合万古霉素(600mg，3次/天)。脑脊液穿透率在2.4-7.6%之间，两种情况下都能达到脑脊液灭菌。在一组非中枢神经系统感染的脑室外引流神经外科患者中，预防性应用头孢洛林，检测表明，平均脑脊液血浆比值为1.1%，脑脊液浓度达不到体外抗葡萄球菌活性。在另一项预防性PK研究中，单次给药600 mg头孢洛林，脑脊液血浆比值为6.4%，可能与脑室外引流相关的药物清除有关。虽然头孢洛林在中枢神经系统感染中成功应用的病例报告很有前景，但还需要更多关于其在脑室外引流和分流术中的PK/PD方面的数据。

脑脊液分流相关感染

脑脊液分流术感染的发生率通常＜4%。与脑脊液分流感染相关的常见病原体是那些在皮肤上定植的病原体，如凝固酶阴性葡萄球菌和痤疮杆菌(原为普里奥尼亚杆菌)，以及金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌。

经验性抗菌药物管理类似于健康机构相关中枢神经系统感染。尽管分流感染也可能与生物膜形成相关，这可能进一步限制抗菌药物的穿透能力。因此，在等待分流管再次植入的间隙中，抗菌治疗必须伴随着脑脊液分流管移除和脑室外引流置换。对于不能进行分流管移除和置换的患者，利福平可以与另一种抗葡萄球菌药物联合使用，但支持证据有限。凝固酶阴性葡萄球菌感染的治疗药物应用类似于MSSA或MRSA，而痤疮杆菌应用青霉素G或第三代头孢菌素治疗。

脑室内/鞘内应用抗菌药物

对于难以根除的医院获得性脑室炎和脑膜炎，可以考虑IVT或IT抗菌治疗。静脉适当剂量就能通过血脑屏障和血液脑脊液屏障的抗生素，是不能用于IVT或IT给药的，特别是已知具有神经毒性的β -内酰胺类。然而，最近关于IT给药美罗培南和利奈唑胺的案例已有所报道。IVT/IT治疗时间可能因病原体识别、脑室外引流钳夹时间或器械取出能力而异，但最长可达48-72小时。初始经验性抗菌药物剂量、频率和浓度见表2。

万古霉素

一项系统综述评估了2014年之前所有关于万古霉素脑室内应用的文献。在一项神经外科重症颅内感染患者联合静脉和脑室内万古霉素后，血浆和脑脊液三室PK模型，脑脊液内药物清除率与脑脊液引流量正相关，与清除时间呈负相关。专家还建议根据脑室容量大小给药。由于缺乏脑脊液万古霉素水平与疗效之间相关性的数据，常规脑脊液治疗药物监测仍存在争议。而且，尽管万古霉素脑脊液浓度为812.6 mg/l，也有轻度不良反应的报道。

达托霉素

在病例报告中报道了成人脑室内注射达托霉素治疗凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌的情况。在所有收集的测量脑脊液的病例报告中，达托霉素脑脊液浓度超过敏感病原体的MIC。在脑室内注射达托霉素后可实现脑脊液无菌化，有一例报告显示出脑脊液白细胞显著减少。脑室内注射达托霉素的少见不良反应还有一过性发热。

奎奴普丁/达福普丁

奎奴普丁/达福普丁(Q/D)可用于对万古霉素耐药的屎肠球菌(VREF)的脑室内/鞘内治疗。在VREF脑室炎中，分别应用静脉和脑室内 Q/D治疗，观察Q/D浓度及其活性代谢产物的变化。尽管静脉 Q/D，脑脊液样本基线仍低于定量限值，提示穿透性差。脑室内给予Q/D可在11天内达到脑脊液灭菌。一移除脑室外引流，Q/D浓度立即超过VREF分离株的MIC，然后迅速下降。尽管取得了这一成功，但常规使用仍受副作用的限制，包括意识改变和弥漫性脑肿胀。

氨基糖甙类抗生素

一项系统综述评估了2016年之前所有成人脑室内氨基糖苷类抗生素的文献，包括阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素。一项长达10年的多中心回顾性研究，观察脑室内应用抗生素的患者，其中有45.7%应用的是氨基糖苷类药物。脑脊液药物浓度不易采集到，且差异显著，庆大霉素为1.2-110 mcg/ml，妥布霉素为0.3-74.6 mcg/ml，阿米卡星水平为2mcg/ml。93.4%的受试者达到脑脊液灭菌，死亡率为18.1%。与脑室内应用氨基糖苷类相关的副作用包括听力损失(暂时性)、癫痫、无菌性脑膜炎和嗜酸性脑脊液细胞增多症。由于试验和随访有限，尚不清楚脑脊液氨基糖甙类药物浓度是否与毒性有关。

多粘菌素(粘菌素和多粘菌素B)

粘菌素作为一种非活性的前药磺酸钠(CMS)使用，在无炎症的情况下，通过静脉给药可最低限度地穿透脑脊液，中枢神经系统穿透率为5%。对于脑室炎或脑膜炎，除了静脉多粘菌素外，CMS是首选的脑室内/鞘内多粘菌素的治疗方法。尽管比CMS报道少，多粘菌素B (PMB)也可考虑在伴有静脉 PMB情况下通过脑室内/鞘内给药。回顾性研究表明，与单纯静脉治疗相比，静脉联合脑室内/鞘内粘菌素或多粘菌素治疗神经外科感染患者的死亡率要低得多。脑室内/鞘内粘菌素的使用受到神经毒性的限制，包括癫痫、无菌性脑膜炎、肌张力减低、膈肌麻痹和马尾综合征，而脑室内/鞘内PMB的使用没有副作用的报道。

替加环素

最近已有文献报道了替加环素的脑室内/鞘内使用，得到了更高和更频繁的剂量。第一篇文献报道中使用的是替加环素每12小时10mg，检测到血浆和脑脊液白细胞计数和蛋白的减少，以及脑脊液对鲍曼不动杆菌的清除。另外一个案例中，应用替加环素(5mg/d)治疗克雷伯杆菌脑室炎，检测发现6h时脑脊液浓度比MIC高15-20倍，但24h时检测不到，提示替加环素脑脊液半衰期较短。虽然副作用报道最少，但癫痫发作和脊髓蛛网膜炎已有报道。还需要更多的研究来明确长期副作用。

结论

社区获得性和医院获得性脑膜炎或脑室炎目前在治疗上存在很大挑战，难以根除。抗生素对中枢神经系统穿透作用必须得到优化，然而，可能会受到药物生化特性的内在限制。为了优化杀伤活性，临床医生必须应用药效学特性来确定适当的抗菌药物剂量和频率。对于合适的患者，脑室内或鞘内应用抗生素是优化感染部位抗生素浓度的另一种策略。