广谱抗癌药目前上市有三款, 一款 PD-1 免疫药物, 两款 TRK 靶向药物, 不分组织,不限癌种, 分别只针对, MSI-H及NTRK融合。 2019年8月15日,美国FDA加速批准罗氏的 Rozlytrek™(Entrectinib,恩曲替尼)上市,用于治疗携带神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合且没有已知获得性耐药突变的实体瘤的成人和≥12岁的儿童患者(目前尚不清楚恩曲替尼对12岁以下儿童是否安全有效)。同时,FDA还批准了 Rozlytrek™ 的第二种适应症,用于治疗携带 ROS1阳性(基因重排) 的转移性非小细胞肺癌患者。 据2019年ASCO年会上罗氏公布的 Slides 显示,罗氏将会使用 FMI 的 F1CDx 作为其伴随诊断产品,用于筛选适用恩曲替尼的NTRK基因融合及ROS1阳性患者。 ![]()
![]() ![]() 此次恩曲替尼(Entrectinib)获批,是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据(51例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析,包含10种肿瘤类型:肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌)以及在儿科患者中 I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150个中心。① 在51例ROS1阳性NSCLC患者中,总缓解率(ORR)达到78%,完全缓解率(CR)达到6%。持续缓解时间(DoR)在1.8~36.8个月以上(N=40/51)。 ▲ 根据BICR评估,51例ROS1阳性NSCLC患者的疗效 ② 在54例NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者中,总缓解率(ORR)达到57%,完全缓解率(CR)达到7.4%。持续缓解时间(DoR)在2.8~26.0个月以上(N=31/54)。对于在基线存在中枢神经系统(CNS)转移的患者,恩曲替尼的颅内ORR也有50%。 ▲ 根据BICR评估,54例NTRK阳性实体瘤患者的疗效 ③ STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布,I/Ib期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究,纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者,这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示,在11例效果可评估患者中,ORR达到惊人的100%。 ▲ STARTRK-NG试验的结果 恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级,总体安全可控,未发生5级安全事件。 在Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的临床试验中,54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者涵盖了10种肿瘤类型:肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。总缓解率(ORR)达到57%。 在不同的肿瘤类型中,总缓解率(ORR)差别较大,ORR最高的三个癌种分别为:唾液腺癌(86%)、乳腺癌(83%)及非小细胞肺癌(70%)。 ▲ 不同癌种NTRK融合的ORR情况 ![]() 在美国,所有肿瘤类型的NTRK基因融合总发生率约为:0.21%(11,116例患者的统计);除去脑胶质瘤(2.8%),所有肿瘤的 NTRK 基因融合发生率仅为 0.1%;直观的数据显示,美国每年NTRK基因融合阳性的患者仅有 1500~5000 例。 在中国,所有实体肿瘤的NTRK基因融合总发生率约为:0.4%(国内5000多例患者的统计),虽然中国人口基数大,但是能有 NTRK 基因融合的人却不是很多。 晚期中国NSCLC患者中,ROS1基因融合发生率为:1%〜2%。 目前,NTRK基因融合的检测方法,主要有四种:IHC,FISH,RT-PCR及NGS(DNA/RNA)四种,下面我们来详细介绍下: ▲ NTRK四种检测方法优劣势及应用建议 ① IHC检测NTRK基因融合: 优势:可以本地进行检测,出结果快,相对便宜。 缺点:使用组织进行检测,有显著的假阳性(FP)或假阴性(FN),需要专门的组织和多目标部位检测。 应用:可用于NTRK的筛查诊断,但推荐进一步证实NTRK基因融合。 ▲ 美国商业化的NTRK IHC检测产品 ② FISH检测NTRK基因融合: 优势:可以本地进行检测,出结果快。 缺点:对于检测结果的解释具有挑战性,NTRK阳性的标准cutoff值判断;使用组织进行检测,有显著的假阳性(FP)或假阴性(FN);需要专门的组织和多目标部位检测。 应用:NTRK有3个基因,需检测多个位置的融合,需要进行多种FISH探针的检测,目前没有商业化的探针。 ▲ IHC/FISH可快速出结果,可能在TRK融合频率高的癌症中有用 ③ RT-PCR检测NTRK基因融合: 优势:快速、相对便宜。 缺点:不能检测未知的融合partners,(不)可能一次检测多种NTRK基因融合。 应用:需设计用于标识已知融合partners的断点。 ④ NGS检测NTRK基因融合: 优势:灵敏度特异性高,可检测组织或血液。DNA-NGS检测各种融合的同时,可以获取基因突变的信息;RNA-NGS不存在内含子覆盖不到的问题,检测更准确。 缺点:成本高,检测周期较长。DNA-NGS的检测对一些内含子区域可能覆盖很低,检测到的融合可能表达,也可能不表达;RNA-NGS的检测高度依赖RNA的质量。 ▲ DNA-NGS与RNA-NGS检测NTRK融合的差别 应用:RNA-NGS检测可能比DNA-NGS检测更可取,因为它可以识别出主动转录的NTRK嵌合融合。 ▲ 美国商业化的NTRK NGS检测产品 ![]() 2018年ESMO推荐NTRK基因融合检测策略:在已知具有高频率NTRK融合的特定类型肿瘤中利用FISH或RT-PCR方法直接确诊;而在NTRK基因融合发生率较低的肿瘤类型中,若条件允许可使用NGS的方法直接确诊,否则可先使用IHC的方法初筛而后使用NGS确诊。 ▲ ESMO推荐NTRK基因融合检测策略(摄于南京易贸会议) 目前,NTRK已经写入非小细胞肺癌 2019 NCCN 指南,NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID:29466156),对NTRK基因融合的检测,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例),可见NGS方法还是主流技术。 如果条件允许的情况下,小编还是建议用NGS方法来检测NTRK,不仅能检测NTRK的各种融合情况,还能检测TRK抑制剂拉罗替尼/恩曲替尼的耐药情况(见下图),一举两得。不仅可以检测组织,还可以检测血液哦~ ▲ 一代TRK抑制剂的耐药突变 参考资料: |
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