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当我们看到多发磨玻璃结节，首先要判断它是不是mGGNs。国内外有很多指南或专家共识，较为经典的是Fleischner指南、NCCN指南、ACCP指南，中国也有自己的专家共识，即肺结节诊治中国专家共识（2018年版）。针对mGGNs的恶性风险评估，Fleischner指南建议以主病灶风险评估多发结节肺癌风险；NCCN指南建议多学科讨论，评估结节肺癌风险；ACCP指南建议，由于多发结节诊断治疗困难，应多学科讨论，单独评估每个结节。肺结节诊治中国专家共识（2018年版）则建议以最大结节风险评估多发结节肺癌风险。我们认为，最主要的处理方法是以主病灶来评估mGGNs的恶性风险。 操作过程中首先需要识别目标病灶……主病灶决定治疗策略，是决定预后的主要因素之一  在操作过程中，我们首先需要识别目标病灶。Fleischner 指南认为最可疑的结节有以下特征： 1）多个部分实性GGO，至少有一个结节＞6mm；  ACCP指南推荐要单独评估每个结节。1.若病变直径＞5mm但＜10mm，均为pGGN，且没有突出病灶：推荐首次检查后3个月再行CT随访；2.如无变化，其后至少3年内每年1次CT随访；3.若发现病灶变化，应调整随访周期。  主病灶决定治疗策略，是决定预后的主要因素之一。上图为一名68岁女性患者的胸部CT影像学资料，该患者体检发现肺部多发GGN。主病灶：左肺上叶尖后段GGN实性成分多，并可见分叶征象及胸膜牵拉，左舌叶磨玻璃结节亦含有实性成分。次病灶：右肺pGGN两个。我们在处理过程中是左肺上叶切除术，病理示左肺上叶尖后段及左舌叶均为浸润性腺癌，分别分期为pIA期。再对次要病灶进行随访观察。  关于mGGNs恶性风险评估——主病灶的影像评估。首先第一是CT影像。观察CT特征，大小及形态、分叶、毛刺、空泡征、充气支气管征、胸膜凹陷征、血管集束征、血管扩张、肿瘤微血管CT成像征，这些比较常规常用到的特征都要进行仔细鉴别；其次，通过CT定量的分析，MultiPrimary、Area、SA/V、MeanDi、COPD910、AgatstonCal、FatRatio、LungIntensity、Pleuralratio。  这是影像学组的分析，这些都能够用于主病灶的影像评估。但刚才提到的mGGNs的恶性风险——主病灶影像评估之CT特征，是大家比较方便选用的方法。  图中这名患者的右肺上叶腺癌，左肺上叶AAH，pGGO病理多为AAH、AIS和MIA，部分实性GGO病理多为MIA和IA。像这样的双肺多发磨玻璃密度高危险结节，应考虑多原发肺癌的可能。我们具体进行分析时，主要是看： 生长速度：倍增时间为20-400天（大多数的实性结节＜100天）；磨玻璃结节和半实性结节增长速度较慢（＞200天），如果增长速度非常快提示是感染或炎症。 位置：肺结节分布在两肺上叶恶性病变的可能性较大（亚因肺结核发病率较高导致其诊断的意义减低）。 边缘：分叶状与恶性密切相关；凹陷征一般出现在明显的浸润的腺癌中。 空洞：不规则厚壁空洞（壁厚＞15 mm ）与恶性病变相关。 大小：结节随着其最大径的增大其恶性病变的可能性也逐渐增大（＞2cm的结节为恶性的可能性较大，但＜2cm的结节也不能排除恶性病变的可能性）。 钙化：结节内钙化为小斑点，靠近边缘时，为恶性病变的可能性大。 其他：血管集束征、支气管充气征。  mGGNs恶性风险评估之临床实践——主病灶CT特征。图中这名患者为44 岁的男性，右肺多发结节，右肺中叶腺癌（2灶）。因其主病灶恶性征象明显，我们采取的策略是同侧次病灶同期手术切除，不同侧的次病灶严密观察。 若定量CT提示主病灶恶性风险高，主病灶及同侧次病灶同期手术切除……联合CT定量技术是较为成熟的研究  关于mGGNs的恶性风险——主病灶影像评估——定量CT。相对来说比二维的「是」和「不是」更具客观性和很好的重复性。如果定量CT提示主病灶恶性风险高，主病灶及同侧次病灶同期手术切除。这个患者的主病灶平均密度-528.556HU，表面积1.2cm2，体积0.08ml，相关血管3根，微血管平均密度-419.237HU，表面不规则度为15.0，MASS为3.57mg，模型预测恶性风险P=78.4%。 mGGNs处置策略之临床实践——联合CT定量技术。一些比较成熟的研究，通过计算机辅助技术对于结节的一些特征性的参数，我们将它以二维的分法进行了定量分法，并且构建了模型。模型对于恶性结节的检出以及浸润程度的分级有比较好的AOC的值。  PET/CT检查提示有SUV值升高可能就要判断为阳性结果，并不一定等到＞2.5……mGGNs的摄取很低或无摄取仍须警惕低浸润的恶性病变 第二是PET-CT。mGGNs的恶性风险——主病灶经典影像评估——PET。Fleischner学会认为对于纯GGO，PET-CT的诊断价值有限；而对于部分实性GGO，PET-CT有一定价值。Fleischner学会建议对于多发GGO，如果有突出病灶是8-10 mm的部分实性GGO，则进行PET-CT进一步检查，有利于更准确地评估预后及优化术前分期。pGGN的摄取很低或无摄取；mGGN大多数呈低摄取（随着实性成分比例增加，摄取值会相应升高）。以往多以SUV＞2.5作为判断良恶性的阈值，也有指南认为结节有FDG摄取即应视为阳性结果。  这名患者是54岁女性，查体发现双肺多发磨玻璃结节。病理诊断：（左下叶）肺原位腺癌。癌灶两处，大者大小0.5x0.5x0.3cm，小者大小0.2x0.2x0.2cm，癌组织未侵犯肺被膜。吻合钉切缘未见癌。免疫组化结果：癌细胞ALK（Ventana）（-），Ki-67（+2%），HER-1（EGFR）（+），HER-2（2+）。检查结论：1、右肺底小结节，无异常代谢，考虑肉芽肿可能；右肺中叶条索影，考虑慢性炎症；余肺未见异常，请结合诊断CT；纵隔及双肺门淋巴结代谢增高，考虑反应性改变。2、甲状腺左叶术后改变，局部未见异常代谢，请结合临床。3、脑部PET/CT检查未见明显异常代谢征象。 在术前我们看到患者的PET/CT影像几次检查都是阴性。对于这种相对较大的病灶，我们首先对它的恶性风险进行了评估，发现恶性风险比较大。我们从肉眼上也能看到它具有一些空泡征，因此患者在一次手术中切掉了左侧的A和C两个病灶。 随访观察中并没有看到B病灶肉眼可见的变化，因为它是一个非常淡的磨玻璃结节，但我们通过CT定量的检查发现该磨玻璃结节的 CT值以及表面的迂曲度还是有一些细微的变化，我们在该患者比较难以抉择的时候建议把 B病灶也切除了。最终B病灶的病理证实，右肺下叶肺组织可见微浸润性腺癌。 关于PET/CT对于多发磨玻璃结节的评估同单发是一样的，我们认为纯磨玻璃结节PET/CT检查的价值有一定的高发的假阴性情况。所以对于纯磨玻璃结节，如果说PET/CT检查提示了有SUV值的升高，那么我们可能就要把它判断为一个阳性结果，而并不是要等到它大于2.5的时候才把它判断为阳性，因为磨玻璃结节里面如果是恶性病灶，它的细胞相对惰性或者是肿瘤细胞数较少，它的SUV值不会升高得很明显。 这是一名62岁的女性患者，右肺上叶高分化腺癌，小者为微浸润腺癌。这是一个PET/CT检查结果，我们发现这是PET检查阴性的浸润程度比较低的一个恶性病灶。患者就诊时腰部疼痛，故行PET/CT检查，仅肺内大GGN的SUV为1.75，肺内小GGN未见摄取，余全身未见异常摄取，考虑MPLC可能性大，遂行手术。SUV值是1.75的病灶，手术做下来就是一个微浸润腺癌和一个高分化的腺癌，再次印证，即使SUV值没有达到2.5，达到1.75，我们也会把它判定为阳性。因此，mGGNs的摄取很低或无摄取，仍须警惕低浸润的恶性病变。 对于主病灶要注意观察如结节数量、倍增时间，密度变化…… mGGNs的恶性风险评估——结节倍增时间。根据以往的研究发现多发的磨玻璃结节主病灶相对来说较为惰性，我们也可以从生长曲线上看到，它并不是一个匀速生长的情况，它可能在一段非常长久的时间内处于稳定状态，但到了某一个时间点，它可能会出现快速增长的情况。但总体来说，混合密度的磨玻璃结节增长较为缓慢，如果是纯磨玻璃结节增长会更为缓慢。这也提示我们对于磨玻璃结节的随访时间还要拉长，随访间隔时间也可以适当拉长。 ·≤1cm恶性实性结节，体积及对数增长曲线，生长曲线平缓甚至很长一段时间平直；2例先缩小再增大。 ·＞1cm恶性实性结节，体积及对数增长曲线，生长曲线先平缓后陡直。 ·混合密度GGN缓慢276.9±155.9d，纯磨玻璃密度结节较慢628.5±404.2。一段时间内，增长的结节恶性可能性大；短时间不增长甚至内缩小（滋养血管栓塞）也不能除外恶性；短时间内快速增长（破裂出血）也不能出外恶性。 mGGNs的恶性风险评估——密度变化。这两个病例提示我们要警惕常规CT扫描中直径无变化的结节。mGGN实性密度增厚、pGGN密度增大或出现实性密度部分均提示GGN进展。图中可见，两个病灶都是在常规CT中没有看到结节的大小或者是肉眼可及的密度的变化，但是通过定量CT检查，发现患者在随访的过程中，这些病灶的体积出现了细微的数值上的变化，同时它里面的实性成分体积也在逐渐增大。因此手术切下来的已经是浸润性腺癌。 这是我们自己的病例，这是一个36岁的女性患者，查体发现双肺多发GGN，右上GGN最大，含少许实性成分手术，右上肺浸润性腺癌。术后3月复查胸部CT可见左肺上叶磨玻璃结节密度增高，手术证实：微浸润腺癌。对于这种情况，我们建议优先处置主病灶，主病灶处理后，继续对原有病灶密切观察随访，观察次要病灶的密度变化。 mGGNs的恶性风险因素。有哪些危险因素可能会增加磨玻璃结节的恶性风险呢？目前通过回顾性的研究，发现女性或者是不吸烟的患者，或者是有肿瘤家族史的患者，mGGNs可能会被诊断为恶性的概率反而更高。因此得出结论： 1、多发GGO更容易出现在女性，不吸烟及多原发肺癌患者。 mGGNs的恶性风险因素——结节数量。通过样本量的回顾性研究发现，结节总数为1-4个时，原发性肺癌的风险增加；结节总数为5个或更多时，患癌风险反而降低。关于这些情况我们的临床病例中也有体会，比如图左的病例，有4个病灶，每个病灶都是1个相对来说比较早期的肺腺癌，结合过敏性肺炎或者是BOOP的情况，看到结节的数量非常多，都是5个以上。 磨玻璃结节在处理原则上是怎样的？是不是要做随访或者随访间隔时间是多少？如果是一个多灶性的磨玻璃结节初次发现时，建议2-3个月时进行复诊；如果患者磨玻璃结节是持续存在的，接下来就是观察或者是手术干预；如果患者磨玻璃结节是短暂性的，通过复查的过程中它缩小了甚至消失了，我们就会把它判定为良性，随后对它的观察随访可以停止。 「打地鼠原则」的实践告诉我们，有突出病灶的多发GGO，先处理突出病灶，继续对其他病灶观察；如其他病灶进展，再次处理新进展病灶 mGGNs的自然转归。一、无变化：病灶的大小增加，没有实性成分；病灶的大小增加，实性成分出现；病变的大小没变，实性成分增加；病变的大小减少，实性成分出现。二、进展病变的大小增加，实性成分不变；病灶的大小没变，实性成分增加；病灶的大小和实性成分均增加。 mGGNs观察及随访之临床实践。这几个病例是关于观察和随访的。这是一个老年女性，非常多的原发病灶，主要病灶切除以后，次要病灶是一个非常长久的稳定的情况。因此我们在主要病灶切除以后，已经有一部分肺组织损失时，对次要病灶还是以观察为主。确切地看到它有增长的趋势时，再进行一定的难度。 这个72岁的女性患者，右肺中叶磨玻璃结节影，手术行右肺中叶切除，病理为肺腺癌，右肺上叶多发磨玻璃结节影。主病灶切除后，如次病灶不具有高风险或无进展，则不急于II期手术，尤其对于不同侧或预计肺组织损失较大GGN，可观察随访。84天后复查，其中一个结节密度减低，其余结节消失。 「打地鼠原则」之临床实践。这个实践告诉我们，有突出病灶的多发GGO，先处理突出病灶，继续对其他病灶观察。如其他病灶进展，再次处理新进展病灶。 这是个36岁的女性患者，肺部CT显示双肺多发磨玻璃密度结节灶，右上肺手术病理示右上肺浸润性腺癌。左上肺阴影继续观察。术后3月复查胸部CT，左肺上叶磨玻璃结节实性成分增多，再次手术，病理示：左肺上叶微浸润腺癌。 经气道手术活检利用影像介导及各种导航技术，使经气道检查定位准确……对于外周型磨玻璃密度影，透视引导下经支气管镜活检阳性确诊率高 这是mGGNs非手术活检方法路径图。mGGNs非手术活检方法有经气道和经胸壁。 经气道的活检利用影像介导及各种导航技术，使经气道检查定位准确。对于外周型磨玻璃密度影，透视引导下经支气管镜活检阳性确诊率高。 经胸壁的活检，＞1cm的病灶，经皮穿刺有一定的诊断价值；0.5-1cm的病灶，经皮穿刺诊断难度较大。Fleischner指南并不推荐纯GGNs经胸壁针吸活检，除非非手术治疗是首选, 因为诊断率较低及存在取样不当的情况。 关于mGGNs非手术活检适应症。Fleschner指南认为，至少1个病灶≥6mm的多发GGNs在3-6个月随访持续存在的患者。中危患者，有恶性影像特征、实性成分增加或实性成分8-10mm。低危患者，有非恶性疾病的临床证据需要病理确诊。MDT综合评估，根据患者情况综合考虑包括获益与风险在内的多种因素做出决策，最好经由多学科讨论确定。 关于mGGNs非手术活检。我们对目标病灶的选择，首选主病灶。对于多个高度可疑病灶的患者，可行多个病灶的活检。要注意病灶活检的可及性和安全性。图中患者为79岁男性，咳嗽1月，穿刺活检病理：右肺腺癌，左肺鳞癌。 关于mGGNs非手术活检病理结果判读。CT引导下经胸壁针吸活检对混合磨玻璃结节诊断为恶性肿瘤的灵敏度为71%，纯磨玻璃（＞90%）结节的灵敏度为50%。GGN非手术活检病理结果假阴性率高，尤其CT引导下经胸壁针吸活检，对pGGN的灵敏度仅为50%；影像介导及各种导航技术，使经气道检查活检阳性确诊率提高，EBN为65-67%，联合ROSE 对于2cm以下GGN的阳性确诊率约75.4%。 这是mGGNs的诊断性治疗的路径图。关于mGGNs的诊断性治疗——抗感染治疗。1、mGGNs的诊断性治疗——抗感染治疗；2、存在感染相关的高危因素、临床或影像特征的患者可考虑抗感染治疗；3、高危因素：免疫缺陷患者、支气管扩张等基础疾病；4、临床特征：病史，新发咳嗽、咳痰、发热、胸痛等症状，抗感染指标升高；5、CT影像特征：病灶相对更少局限、边缘逐渐变淡、形态不规则。 这个患者是35岁女性，咳嗽1月，WBC轻度升高。初诊右上肺mGGNs，抗感染治疗后病灶变淡缩小，3月后复查所有病灶消失。 未来方向：早期肺癌活检新技术——AI-ROSE。也有早期肺癌识别新技术——Biomarkers。 早期肺癌识别新技术Biomarkers，在CT筛查模型中加入7种肺癌自身抗体，使肺癌诊断的特异度显著提高（＞92%），阳性预测值达70%以上；补体片段，C4d的浓度在肺癌患者的血液和体液中增加；miRNA识别分类器诊断肺癌高风险人群已成为肿瘤诊断和预后判断的潜在生物标志物；循环肿瘤DNA，指导晚期肿瘤精准治疗的价值已被相关研究证实；循环肿瘤细胞（CTC），液体活检，用于早期肺癌的筛查和肺癌进展的动态检测，也可监测肿瘤的异质性，发现基因突变，指导治疗；外泌体，相关研究少，确是近年的研究兴趣点。使用甲基化测序检测ctDNA甲基化，血液标本诊断模型，诊断灵敏度和特异性达到79.5%和85.2%。 此外，还有早期肺癌识别新技术——呼出气组学（Breathomics）。关于前景与展望，目前诊断新技术的应用与前景包括影像组学、AI。治疗新模式有联合应用多学科治疗手段开展个体化治疗。一些新的概念比如局部与全身、外科切除与内科全身治疗、基础研究。基础研究还包括免疫治疗：肿瘤疫苗、细胞免疫治疗、免疫系统调节剂；基因编辑治疗。 专家介绍 赵微 解放军总医院呼吸与危重症医学部 介入科主任，副主任医师，副教授。中华医学会肺癌学组委员，学组秘书；中国医师协会肺癌工作组委员；肺结节微创精准诊治专业委员会 副主任委员；中国肺癌防治联盟青年委员；全军呼吸内科专业委员会委员；北京肺癌防治联盟委员；北京医学会肺癌学组委员；北京肺癌联盟委员；负责在研课题：国家重点研发计划项目、首都卫生发展科研专项，第一完成人获军队医疗成果三等奖1项，第一发明人国家实用新型专利2项，中英文论著32篇，参编专著5部。 本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢赵微教授的审阅修改！ 本文完 排版：Jerry |
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