|
临床上常见的表现为间质性肺病的结缔组织病主要包括类风湿关节炎（RA）、干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）、混合性结缔组织病（MCTD）及炎性肌病等，INBULD研究的III期临床数据也表明自身免疫性ILD的患者比例总计24.7%，其中RA为12.7%，SSc为6.9%，混合CTD为2.1%，其他自身免疫相关ILD为3.0% 。 除少数CTD-ILD可逆转和改善外，大部分的CTD-ILD总体治疗目标是防止ILD的进展。本文将对CTD-ILD相关治疗药物进行总结。  控制本病  免疫抑制治疗 激素 类固醇激素干扰内皮细胞、成纤维细胞和白细胞功能，其抗炎和免疫抑制特性仍然是CTD-ILD的主要治疗方法。通常我们避免激素的单药治疗，这是因为临床研究表明激素联合免疫抑制剂的治疗使患者肺功能更稳定、不良反应更少、更有利于激素减量，治疗也更安全。激素冲击可用于进展迅速或严重CTD-ILD的治疗，但由于系统性硬化症肾危象的发生，应避免大量激素应用。 环磷酰胺 环磷酰胺（CYC）是一种烷基化剂，因其免疫抑制作用可诱导淋巴细胞死亡，在快速进展性ILD中，静脉注射CYC更具治疗优势，常用于CTD-ILD诱导缓解治疗，口服免疫抑制剂如吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA）可能需要2个月的时间才能达到有效治疗剂量，而静脉注射CYC约为10~14天，因此，CYC可以在最短的时间内得到最大的治疗反应并更快地稳定肺功能，之后可序贯为口服MMF及AZA等口服药物维持治疗。另外，与口服CYC相比，静脉注射CYC有良好的安全性，这是因为每日口服CYC可导致更高的累积剂量，从而增加出血性膀胱炎、实体肿瘤、血液系统恶性肿瘤、严重感染和性腺衰竭的风险。 吗替麦考酚酯 MMF常作为CTD-ILD的诱导缓解和维持治疗药物，SLS II研究发现经过2年治疗MMF与口服CYC疗效相当，患者用力肺活量（FVC）未表现出差异，MMF治疗后5年生存率更高，且患者白细胞减少和血小板减少的发生率较少，由于MMF没有性腺抑制，治疗退出率和失败率均较低。 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一种非选择性免疫抑制剂，它可以阻断淋巴细胞中的嘌呤合成和DNA复制。一项开放性、回顾性、随机对照研究（FAST研究）表明，静脉注射CYC诱导后AZA维持治疗可改善并稳定患者肺功能，因此AZA主要用于CYC和MMF诱导缓解治疗后的维持治疗。 他克莫司、环孢素 他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过抑制IL-2转录和T细胞增殖发挥免疫调节作用，在对进行性或难治性CTD-ILD患者进行的非随机回顾性研究显示，他克莫司可改善FVC和肺一氧化碳弥散量（DLCO），减少甚至停止激素及其他免疫抑制剂的使用。临床研究显示他克莫司还可改善肌力，降低肌酸激酶（CK）水平，因此他克莫司用于MDA5阳性皮肌炎相关间质性肺炎首选治疗药物。 利妥昔单抗 利妥昔单抗（RTX）是一种靶向B细胞的抗CD20b细胞的单克隆抗体，越来越多地用于治疗自身免疫介导的疾病，包括RA、SLE、ANCA相关血管炎和特发性血小板减少性紫癜等。其在CTD-ILD中的作用机制尚不清楚，可能的机制包括异常外周B细胞的消耗、T细胞共刺激以及“正常化”B细胞系的重新聚集。 一项前瞻性开放标签试验比较了7年连续RTX治疗与常规治疗（AZA、MMF或甲氨蝶呤）的效果，结果发现：在RTX组中FVC在7年内至少保持稳定（基线时平均FVC 80.6%，7年为91.6%，P=0.158），而对照组中FVC明显下降(基线时平均FVC 77.7%，7年为61.1%，P=0.001)。特发性炎性肌病（包括抗合成酶综合征）相关的ILD患者也在RTX冲击治疗中获益。有研究发现，RTX治疗1年后FVC中位数增加24%，且肺功能改善在病程＜1年的患者中最为明显。 大量研究表明，RTX治疗后的感染率似乎与单独接受常规DMARD治疗的患者相当。因此利妥昔单抗可用于传统免疫抑制剂效果不佳或不耐受的难治性CTD-ILD。 托珠单抗 托珠单抗（TCZ）是一种抗白介素（IL）-6受体单克隆抗体，用于类风湿关节炎、全身和多关节型幼年特发性关节炎及巨细胞动脉炎。FocuSSced研究（早期SSc患者的III期多中心、随机对照研究）纳入了210名参与者，其中31%为ILD患者，接受安慰剂或TCZ治疗48周，随后继续接受48周的TCZ治疗，其结果表明在48周内TCZ组FVC较稳定，FVC下降>10%的患者比例更少（TCZ组5.4%，安慰剂组16.5%），与安慰剂相比，TCZ对HRCT的纤维化也有改善。另外，也有报道发现TCZ可改善RA-ILD患者的肺功能及影像学表现。近年来，随着临床证据不断积累，托珠单抗治疗CTD-ILD的优势逐渐得到认识。 阿巴西普 阿巴西普是一种重组CTLA-4-Ig融合蛋白，可选择性地调节共刺激信号，下调T细胞的活化。基础研究发现在RA和SSc患者中，血清CTLA-4的表达升高，临床研究显示提示RA-ILD和SSc-ILD患者运用阿巴西普治疗后其放射学改变及肺功能相对较为稳定，提示阿巴西普对CTD-ILD有治疗作用，但具体疗效尚需进一步临床验证。 JAK抑制剂 有报道称，JAK抑制剂托法替布可降低皮肌炎（DM）相关间质性肺病的T细胞的促炎和促纤维化作用。Case系列研究发现一些难治性DM患者对托法替布反应良好，皮肤和皮肤外表现均有显著改善。尤其对于难治性MDA5+皮肌炎患者，接受托法替布治疗的患者的生存率显著提高，并显著降低了铁蛋白水平，改善FVC、DLCO及肺部影像学表现。 抗纤维化 抗纤维化治疗 吡非尼酮 吡非尼酮可调节转化生长因子TGF-β和TNF-α的活性。有关于快速进展性皮肌炎相关间质性肺病（DM-ILD）研究报道，加用吡非尼酮后总体生存率较前明显升高，且亚急性DM-ILD患者生存率提高更为明显。恶心、头痛和疲劳是最常见的不良事件。 尼达尼布 尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，靶向抑制成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子和血管内皮生长因子的受体。Senscis™研究显示，与安慰剂相比，尼达尼布组在52周内FVC的下降幅度更小，提示尼达尼布治疗CTD-ILD有效，目前已作为SSc-ILD推荐用药。 伊马替尼 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制c-Abl、c-kit和血小板衍生性生长因子（PDGF）受体，干扰PDGF和TGF-β信号传导，它的这些作用均与SSc纤维化的发病机制有关。一项I/IIa期开放性研究发现大剂量（600mg/d）伊马替尼治疗SSc-ILD后FVC有改善的趋势（约1.74%），但25%的患者发生了需要停止治疗的药物相关不良事件，包括严重甲状腺功能减退、全身性皮疹、肝转氨酶升高、严重腹泻、CK升高和心脏舒张功能障碍等。而用低剂量伊马替尼（400mg/d）治疗尚有争议，其中相关病例的肺功能改善结果不一致。伊马替尼治疗CTD-ILD尚需进一步的临床验证。 硼替佐米 硼替佐米旧称PS-341，是第一个也是目前唯一批准进入临床的蛋白酶体抑制剂，其在抑制泛素-蛋白酶体蛋白水解途径，调节细胞内蛋白转录、细胞生长和凋亡中至关重要。动物和体外模型证实其通过抑制TGF-β1介导的基因转录来抑制皮肤和肺纤维化进程，但临床效果尚需进一步验证。 达比加群 基础研究证实凝血级联反应的激活与肺纤维化的发病机制有关，患者的支气管肺泡灌洗中检测到凝血酶活性增加，达比加群是一种直接凝血酶抑制剂，在小鼠模型及SSc肺成纤维细胞中显示抗纤维化特征，因此可能是CTD-ILD的一种潜在的治疗干预措施。 阿比妥珠单抗 TGF-β是纤维化的关键媒介及上调因子，在SSc-ILD患者的皮肤、肺和灌洗液中均升高。整合蛋白是一种在肺上皮细胞上表达的细胞表面分子，被认为是TGF-β的重要介质，阿比妥珠单抗是一种针对整合素的单克隆IgG2抗体。在动物模型中，αvβ6整合素阻断可抑制纤维化进程，可能成为潜在的CTD-ILD的治疗药物。 造血干细胞移植 在2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）SSc治疗建议中，造血干细胞移植（HSCT）已被批准用于有器官衰竭风险的快速进展SSc患者的治疗。这一建议遵循了几项I/II期和两项随机对照试验，结果均提示皮肤受累程度改善和肺功能稳定。但目前造血干细胞在体内定向分化仍是一个难题，造血干细胞为难治性SSc及CTD-ILD提供了新的治疗思路，但真的走进临床尚需进一步验证。 综上所述，CTD-ILD治疗困难，现有的治疗策略强调双重达标治疗，一方面应用免疫抑制剂控制原发病，另一方面给予抗纤维化治疗。在双重达标的治疗模式下，早期诊断、早期治疗显得尤为重要，这需要风湿科、呼吸科、影像科等多科室协作。一方面加强对结缔组织病患者肺脏功能（症状、体征、肺功能、高分辨CT）评估，另一方面加强对肺间质纤维化患者免疫功能的（症状、体征、自身抗体、免疫功能）筛查，才能早期诊断、早期评估并制定个体化的治疗方案。 参考文献 1.Adelle S Jee, Tamera J. Corte, Current and Emerging Drug Therapies for ConnectiveTissue Disease‑Interstitial Lung Disease (CTD‑ILD),Drugsvolume79,pages1511–1528 (2019). 2. Wells, A. U. & Denton, C. P.Interstitial lung disease in connectivetissue disease—mechanisms and management Nat. Rev. Rheumatol. 10, 728–739(2014). 3. Hanxiao You1 &Dong Xu1 &Jiuliang Zhao，et al, JAK Inhibitors: Prospects in ConnectiveTissue Diseases,Clin Rev Allergy Immunol 2020 Dec;59(3) . 作者：程晓静 李学义 |
|
|
