|
大脑是我们的意识、思维、认知、记忆和情绪的物质基础。人类大脑包含了约 860 亿个神经元和超过 100 万亿个连接。这些数量庞大、结构错综复杂的神经元以及连接方式通过一系列的生物信号维持着人脑的正常运作。要想深入理解大脑的作用机制以及运行规律，就需要解码这一系列的生物信号。“与仅使用电信号来处理信息的计算机不同，脑细胞通过一系列相互作用的生物信号来实现复杂的大脑功能。这些生物信号在细胞中形成信号转导网络，并通过复杂的互动方式共同将细胞信号输入转化为细胞信号输出。大脑中的各种生物信号组成了脑活动的'交响曲’，要理解大脑的工作机制需要同时观察研究多种生物信号。这就如同欣赏交响曲一样，需要同时聆听多种乐器的声音。”令狐昌洋博士说。 
令狐昌洋本科毕业于清华大学电子工程系/微纳电子系，随后在麻省理工学院电子工程与计算机科学系（MIT EECS）获得博士学位。他现在是MIT麦戈文脑科学研究所的 J. Douglas Tan 博士后研究员，当前的研发重点是开发能够多路、大规模地观测大脑活动和神经计算的新技术。据悉，令狐昌洋主导开发出多种分析脑活动生物信号的新工具，包括细胞体靶向的荧光钙探针 (SomaGCaMP) 和信号报告岛 (Signaling Reporter Islands，SiRI) 等。 今年 1 月，令狐昌洋入选 2021 年《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国。入选理由指出，他的研究为进一步研究神经计算、脑部和神经系统疾病的新型疗法以及未来类脑人工智能系统的开发提供了新思路。借此机会，生辉独家专访了令狐昌洋，他和我们分享了其在脑科学新技术开发方面的研究成果以及潜在的应用方向。 上文已提到，令狐昌洋将大脑中的活动比作是一支“交响曲”，其中涵盖多种“乐器”即多种生物信号，包括离子浓度、蛋白质活动、基因表达动态以及其他生物物理动态等。基于这一认知，令狐昌洋在 MIT 读博期间重点的研究方向是开发新技术观察并解码大脑中的“交响曲”。令狐昌洋在这一领域的研究可以简单归结为：从点到面。他的第一个工作是围绕读取大脑中的瞬时钙离子信号，即开发了一项增强钙离子信号测量的空间精确度的技术。这项研究的主要目的是通过高精度的钙离子探针去更清楚地观察大脑中钙离子的活动。钙离子是信号转导通路中的一种关键信使，对于整个中枢神经系统的瞬时计算和持久变化至关重要。解读这一信号常用的方法是利用钙离子荧光探针成像技术，不过在脑内密集的细胞群中利用钙离子荧光探针成像，会在光学成像上发生串扰现象，导致成像的分辨度和精确度不高，一定程度上会限制对大脑活动的解码。为了提高成像的精准度，令狐昌洋等从分子层面出发，开发出了一种可提高钙成像精度的技术——细胞体靶向的荧光钙探针（SomaGCaMP）。在试验中，他们通过分子聚焦的方式提高钙离子探针成像的精确度，即通过将荧光探针分子靶向细胞体来增强显微镜钙活动成像的空间分辨率。中央细胞体是神经元中的最大部分，包含神经元的细胞核 、相关的细胞质以及细胞器等。
“钙离子活动是脑活动'交响曲’中的一环，在其中扮演着重要的角色。但一支'交响曲’包含了多种乐器，我们需要同时听其他乐器（脑活动中的其他生物信号），才能理解整个大脑活动。”令狐昌洋告诉生辉。然而，显微镜光的波长有一定的限制，要同时观察和解读多种信号分子有一定的难度。如何让光编码多种不同的信号分子？令狐昌洋受到电子工程中的空分复用技术的启发，开发出了一种基于空间维度的多路成像技术—— SiRI 来同时记录大脑中的多种生物信号，并进一步研究了它们在神经可塑性过程中的复杂动态模式。空分复用技术是一种利用空间分割实现复用的方式，在电子工程中有广泛应用。在该研究中，他将荧光报告探针与自组装肽融合，这一组合可以稳定聚集为集群并随机分布在细胞内取样，该集群就叫做信号报告岛 (SiRI) 。研究介绍，SiRI 可以模块化设计，其中的荧光报告基因可以同时测量细胞内信号转导网路中的多个位点。
令狐昌洋解释道，这种多路成像技术是指细胞中不同的位置会发射出不同的光，而这些不同的光被用来编码不同的生物动态信息，然后光学显微镜可以解读这些的信息。这有点类似于用数码相机拍照一样，一张照片包括数百万个像素，每个像素都不尽相同。利用 SiRI 技术，在显微镜下会观察到多种“像素”，不同的像素会传达不同信息。这样，就可以利用显微镜解读脑细胞中不同的生物信号（见下图）。
（来源：Ella Marushchenko，版权归受访者所有）在令狐昌洋看来，这些新技术不仅可以应用在基础科学中解码生物系统，在将来也可应用于临床诊断和新药研发。“我们的合作者正在把这些能够读取细胞内部信号的工具应用在各类细胞中，如大脑中的神经元和胶质细胞、人类癌细胞、上皮细胞等等。”令狐昌洋说。以上文提到的可以实时监测细胞中各种生物信号的 SiRI 技术为例，科研人员可以通过对比正常和异常的交响曲，开发相关药物逆转异常的信号“交响曲”。例如阿尔茨海默病和自闭症往往与大脑中调节基因表达的信号异常活动相关，而逆转这些异常信号有望改善患者的生活质量和部分病理特征。乳腺癌细胞组织往往伴随着异常的激酶信号，而许多临床试验发现靶向抑制这些激酶信号可以抑制癌细胞的增殖和扩散。通过实时监测这些癌细胞中的各种激酶信号，科研人员可以解读这些信号异常并筛选药物来纠正这些异常。令狐昌洋也在对他读取的脑细胞实时信号进行建模，并探索利用计算机来模拟大脑细胞活动的“交响曲”。他认为通过对脑细胞这个动态系统进行数学建模不仅能帮助深入理解大脑的运行机制，并且在未来也许能从中获取灵感促进类脑人工智能的开发。
令狐昌洋还表示，下一步要观察和解读更多的“交响曲”，真正从时空上观察并解码大脑信息，从而让这些新技术在基础研究、疾病治疗以及类脑人工智能中发挥更大的助力。谈到对自己未来发展的规划，令狐昌洋说， “未来我希望在高校或者研究机构继续从事科研工作，领导自己的科研团队攻克更多科学和技术难题。未来充满无限可能性，这也是科研最大的魅力。”参考资料：
|
