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首个PD-L1 ADC进入I期临床

 生物_医药_科研 2022-05-09 发布于江苏省


以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的诞生,是肿瘤治疗史上的里程碑事件,在黑色素瘤、NSCLC、肝癌等多个肿瘤类型中,都取得了显著疗效。抗体偶联药物(ADC)是抗肿瘤新药研发的另一个热点,维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)等药物的上市,实现了“魔法子弹”的构想。如果以PD-1/PD-L1作为ADC的治疗靶点,再连接高效的细胞毒性药物,是否可以让疗效更上一层楼?科学家们当然没有放弃探索。

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ADC作用机制示意图. 图片来自Seagen官网

SGN-PDL1V,是一种新型的、以PD-L1为靶点的ADC。虽然PD-1/PD-L1抑制剂改变了肿瘤的治疗模式,但是部分患者接受PD-1/PD-L1抑制剂的应答不理想,或治疗后出现进展,仍是临床上面临的难点。PD-L1在多个肿瘤类型中均有表达,且在正常组织中的表达有限,提示了PD-L1作为ADC治疗靶点的潜力。

根据医药魔方NextPharma数据库,目前在研的以PD-L1为靶点的ADC共有6个,SGN-PDL1V是首个进入临床试验阶段的产品

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图片来自:医药魔方NextPharma数据库



临床前研究数据
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2021年癌症免疫治疗学会(SITC)年会期间,公布了SGN-PDL1V的临床前数据。SGN-PDL1V的结构分为3个部分:抗体(antibody)部分为抗PD-L1抗体;载荷(payload)为单甲基auristatin E(MMAE),属于微管蛋白抑制剂;连接子(linker)为蛋白酶可切割型肽连接子。

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SGN-PDL1V使用的载荷MMAE,也是已上市ADC维布妥昔单抗(CD30-ADC)、polatuzumab vedotin(CD79b-ADC)、enfortumab vedotin(Nectin4-ADC)所使用的载荷。一方面,MMAE可对表达PD-L1的恶性肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用。另一方面,MMAE还可诱导免疫原性细胞死亡,引起肿瘤微环境中的免疫激活。

科学家们用表达PD-L1的肿瘤细胞系,以及体内异种移植肿瘤模型评估SGN-PDL1V的抗肿瘤活性,其耐受性和安全性在非人类灵长类动物研究中评估。

体外试验显示,在表达PD-L1的肿瘤细胞中,SGN-PDL1V表现出内化(internalization)以及有效的细胞毒性。动物体内试验显示,SGN-PDL1V在多个肿瘤异种移植模型中,使用低至1 mg/kg(每周给药1次,共3次)的剂量同样可实现肿瘤退缩。重要的是,这种抗肿瘤活性在免疫功能低下的小鼠中也可观察到,这部分小鼠对PD-1/PD-L1抑制剂缺乏应答。此外,在PD-L1异质性表达、且表达水平低下的动物模型中也观察到抗肿瘤活性,这提示在较大的PD-L1表达水平范围内,该药都具有潜在的治疗价值。安全性方面,SGN-PDL1V与其他FDA已批准的ADC相当。


I期临床试验初步信息
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基于临床前研究数据,Seagen公司已于2022年启动I期临床试验(NCT 05208762),旨在评估SGN-PDL1V在实体瘤(NSCLC,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,卵巢癌,黑色素瘤)患者中的安全性。研究分为3个部分:A、B部分将探索SGN-PDL1V的给药剂量;C部分将使用A、B部分确定的给药剂量来评估SGN-PDL1V的安全性。计划招募患者数305名。

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主要终点包括:发生不良事件(AE)的人数,实验室结果异常的人数,出现剂量限制毒性(DLT) 的人数,根据剂量水平评估出现DLT的人数。

次要终点包括:客观缓解率(ORR),缓解持续时间(DOR),无进展生存期(PFS),总生存期(OS),浓度-时间曲线下面积(AUC),最大血药浓度(Cmax),血药浓度达峰时间(Tmax),终末半衰期(t1/2),谷浓度(Ctrough),抗药物抗体 (ADA) 发生率。

我们将持续关注,并期待更多信息数据的公布!


主要参考资料
1、J Immunother Cancer 2021;9(Suppl 2):A1–A1054. Abstracts 783. 
2、https://www.clinicaltrials./study/?pid=SGNPDL1V-001

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