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*仅供医学专业人士阅读参考  精彩病例分享~ 该病例为60岁女性EGFR 19号外显子缺失（19del）突变的晚期肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，从2019年7月开始接受奥希替尼一线治疗，13个月后疾病进展（PD），并检测出MET扩增。患者从2020年9月开始接受奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg二线治疗，一个月后疗效评估为部分缓解（PR），并从11月开始将赛沃替尼剂量减半，至2021年7月PD时，无进展生存期（PFS）为10个月。随后，患者重新使用赛沃替尼400mg治疗，并获得疾病稳定（SD）。目前患者已使用EGFR&MET双靶治疗20个月。该病例由南昌大学第二附属医院徐华教授提供，并邀请南昌大学第二附属医院刘安文教授进行点评。 病例简介
病例提供专家 徐华教授：EGFR-TKI耐药分子机制复杂，再活检至关重要 在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约一半存在EGFR突变。近年来，随着EGFR-TKI不断更新迭代，EGFR突变NSCLC患者的生存时间越来越长。然而，接受靶向治疗的患者最终难免发生耐药。EGFR-TKI耐药分子机制存在较大的异质性，因此在耐药后再次组织活检，进行基因检测十分重要，有助于明确具体的耐药机制以指导后续治疗。 MET扩增是EGFR-TKI主要耐药机制之一。一项对三代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药发生情况的研究显示，在采用三代EGFR-TKI一线治疗的患者中，MET扩增耐药的比例为7%-15%；在二线治疗的患者中，比例为5%-50%[1]。此外，在FLAURA研究[2]中，奥希替尼一线治疗未出现T790M导致的获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制；而AURA3研究[3]中，奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增比例达19%。 该病例为EGFR 19del突变的晚期肺腺癌患者，奥希替尼一线治疗获得PR，但13个月出现脑转移。PD后，患者再次活检，并且组织NGS检测发现MET扩增耐药，因此二线治疗采用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg的EGFR&MET双靶治疗。 在治疗1个月后，双靶治疗的疗效显著，胸部CT检查提示肿瘤达到PR，因此从后面一个月开始赛沃替尼的剂量减半，改为200mg维持治疗。但遗憾的是，在二线治疗10个月后，患者再次PD。考虑到该双靶治疗方案仍然有效，因此重新使用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg进行治疗，并且之后病情长期维持SD。截至目前，该患者已采用双靶治疗20个月。 该病例的治疗过程提示，EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药的NSCLC患者，赛沃替尼+EGFR-TKI双靶治疗可能带来持久的获益。但值得注意的是，如果患者耐受性良好并且经济条件允许，应尽量保持足剂量的治疗，以保证患者最大程度获益。 专家点评 刘安文教授：EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药，赛沃替尼双靶治疗前景可期 MET抑制剂赛沃替尼在MET14外显子跳跃突变患者中的疗效已经获得认可，并且在临床诊疗中得到了广泛应用。TKI治疗后MET扩增耐药是当前临床上探索的重点，但目前临床上尚无统一的、标准的治疗方案。 TATTON研究[4]纳入既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，采用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗。研究结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药但T790M阴性的患者，双靶治疗的客观缓解率（ORR）约65%，中位PFS约9个月；若T790M阳性，则双靶治疗的ORR为67%，中位PFS为11个月。而且，该双靶治疗方案在后线使用三代EGFR-TKI耐药后扩增患者中也体现了一定的抗肿瘤活性，ORR为30%，疾病控制率为75%。 目前赛沃替尼仍在积极探索用于MET扩增耐药患者中的疗效，诸如随机III期SACHI研究旨在进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼用于因MET扩增引起的EGFR-TKI治疗后进展的患者的疗效与安全性，还有奥希替尼联合赛沃替尼用于接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET+局部晚期或转移性NSCLC的II期SAVANNAH研究，以及赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于经奥希替尼治疗后进展伴MET扩增/过表达的NSCLC的III期SAFFRON研究。未来随着这些研究结果的公布，将进一步积累赛沃替尼用于MET扩增耐药的证据，更有助于指导临床实践，并造福更多患者。  南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任 南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任 江西省肿瘤临床转化重点实验室主任 兼任江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员 江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员 江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员 江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员 中国抗癌协会放疗专业委员会 委员 国家自然科学基金一审专家 美国MD Anderson 癌症中心，访问学者  参考文献： [1].Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737. [2].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50. [3].Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51. [4].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
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