疼痛视角丨孙永海教授：阿片类药物在癌痛管理中的应用和展望

疼痛是癌症最常见且最令患者恐惧的并发症之一，多种因素均可能导致疼痛。在疼痛控制方面有多种选择，阿片类镇痛药仍然是临床治疗的重要手段。有数据表明，95%的中、重度癌症疼痛患者在服用阿片类药物后，疼痛能得到减轻。基于此，解放军总医院第二医学中心孙永海教授围绕“阿片类药物在癌痛管理中的应用和展望”进行了详细阐述。

讲者介绍

孙永海 教授

解放军总医院第二医学中心综合治疗科主任，主任医师、副教授，擅长颈肩腰腿痛，包括颈腰间盘突出、三叉神经痛、带状疱疹后遗痛、糖尿病足疼痛、膝关节骨性关节炎疼痛、癌性疼痛等顽固性疼痛的微创介入治疗。社会任职：中国医师协会疼痛医师专业委员会副会长、北京医学会疼痛分会副主任委员。

1.癌痛的社会现状

2020年国际癌症研究机构（IARC）公布的中国癌症数据显示，新发癌症的患者数量为456.87万，癌症死亡的患者数量为300.29万。由此可见，我国癌症负担非常沉重，为癌痛的治疗带来了极大的挑战。

癌痛是指肿瘤直接引起的疼痛，或是特殊治疗带来的疼痛，严重影响癌症患者的生活质量及生存时间。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）成人癌痛指南指出，59%正在经历治疗的癌症患者伴随疼痛，64%疾病进展期的患者伴随疼痛，33%治愈的患者伴随疼痛。

2018年杂志刊登的两篇文章同时指出，疼痛治疗在癌症治疗中十分必要，是癌症治疗的关键部分。在《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》的更新内容中，也特别强调癌痛管理的重要性，并指出在癌症治疗过程中，镇痛具有重要作用。

2.治疗癌症疼痛的阿片类药物

目前，治疗癌症疼痛常用的阿片类药物主要包括：①弱阿片类药物：可待因、曲马多；②强阿片类药物：吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、美沙酮。

弱阿片类药物

可待因：自身无镇痛作用，主要通过肝药酶CYP2D6代谢成吗啡而发挥镇痛作用，主要作用于μ和δ受体，其镇痛作用为吗啡的1/12~1/7。

曲马多：具有中枢镇痛作用，其镇痛强度为吗啡的1/10，作用时间为6 h，主要（90%）通过肾脏排出，最大使用剂量为400 mg/d。

阿片类药物癌痛治疗指南

2016年杂志发表的一项研究显示，相较于弱阿片类药物，一线给予低剂量吗啡可更加有效地控制中度癌症疼痛，且一线给予吗啡引起的不良反应和严重程度与弱阿片类药物相似。

强阿片类药物

硫酸吗啡：稳定性最高，是第五代吗啡制剂，也是临床上常用的镇痛药，其代表药物是硫酸吗啡缓释片。阿片受体与硫酸吗啡能够进行高亲和力结合，使效果增强，对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，可选择直肠给药。

氢吗啡酮：吗啡的半合成衍生物，是纯μ受体及微弱的δ受体激动剂，其镇痛疗效为吗啡5~8倍，可溶性高，适于患者自控镇痛给药、蛋白结合率低（8%~19%）。相比吗啡，氢吗啡酮不良反应较少且轻微，并且有改善情绪的作用，其消除半衰期约3 h，5 min起效，达峰时间为15 min，可维持3~4 h。

羟考酮：一种半合成蒂巴因衍生物，可与ĸ及μ受体结合，但与ĸ受体亲和力更强，其镇痛强度为吗啡的1.5~2.0倍，口服即释剂消除半衰期3.2 h，控释剂为4.5~8.0 h，达峰时间分别为1.6 h和2.0~3.0 h。羟考酮具有较高的口服生物利用度（50%~87%），且年龄及性别对其影响不大。

芬太尼：芬太尼透皮贴剂是芬太尼的外用剂型，具有高效镇痛作用，主要通过皮肤给药发挥全身镇痛，无肝脏的首过效应，吸收不受胃肠道状态的影响，作用时间长达72 h。首次使用贴剂，6~12 h达到起效浓度，12~24 h内达到稳态，并在此后保持相对稳定至72 h，维持用药后血药浓度保持相对稳定，但在用药24 h后去除贴剂，血清芬太尼浓度会逐渐下降，17 h后会下降至50%左右。

美沙酮：μ阿片受体激动剂，其口服给药起效迅速，镇痛作用在给药后30 min开始，可持续4~6 h。美沙酮具有高脂溶性，其生物利用度范围为41%~99%，平均生物利用度为70%~80%，主要经肝代谢，通过肾脏清除，不会在肾衰的情况下蓄积，被认为是肾功能不全患者的一种有效镇痛药。

3.特殊类型的患者如何选择最佳的阿片类药物

目前，癌痛维持治疗最常用的强阿片类药物主要有芬太尼透皮贴剂、硫酸吗啡控释片/盐酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮控释片。对于一般患者，可根据最大化的舒适程度，选择合适的药物，但是对于特殊类型患者，如阿片稳定需求的患者、无法口服的患者、严重恶心呕吐的患者、严重便秘的患者、恶性肠梗阻的患者、中重度肝功能不全的患者、中重度肾功能不全的患者、依从性差的患者，在阿片类药物的选择上有很大的不同，具体情况如下。

（1）阿片稳定需求患者：如肌肉注射或静脉给药，没有不良反应发生，建议转换成芬太尼透皮贴剂或缓释口服制剂。2018年欧洲肿瘤学会（ESMO）发布的癌痛指南指出，芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡透皮贴剂是阿片稳定需求的患者的最佳选择。

（2）无法口服患者：对于消化道肿瘤、口腔黏膜炎、有片剂负担的患者，可优选芬太尼透皮贴剂。

（3）严重恶心呕吐患者：对于口服吗啡、羟考酮等阿片类药物出现严重恶心反应的患者，推荐更换芬太尼透皮贴剂进行镇痛治疗。

（4）严重便秘患者：对于口服吗啡、羟考酮等阿片类药物发生Ⅲ级以上便秘或持续1周以上反应的患者，推荐更换芬太尼透皮贴剂进行镇痛治疗。

（5）恶性肠梗阻患者：《晚期癌症患者合并肠梗阻治疗的专家共识》指出，对于无法口服药物的肠梗阻患者，首选芬太尼透皮贴剂。

（6）中重度肝功能不全患者：相对于其他阿片类药物，芬太尼临床应用更为安全，且稳定性强，通常不需要调整剂量。

（7）中重度肾功能不全患者：相较于吗啡和羟考酮，芬太尼的肾小球滤过率更低，因此中、重度肾功能不全患者推荐优选芬太尼进行镇痛治疗。

（8）依从性差的患者：芬太尼透皮贴剂一次镇痛72 h，镇痛时间长，使用方法简便，患者依从性更佳。一项研究结果显示，坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者不良事件发生率低，至第4周不良事件发生率为1.6%，且第4周坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者比例高达97.1%。

4.阿片类药物的应用展望

（1）建立健全的癌痛规范化治疗相关制度：制定相关临床路径及操作流程，施行癌痛规范化治疗，并强调阿片类药物正确的使用方法和储存方式，将阿片类药物的管理做到极致。

（2）加强癌痛、急性疼痛、中和重度疼痛的规范化治疗，合理使用麻精药品，提高患者生活质量，避免过度控制麻精药品影响患者合理用药需求。

（3）大力开展医患教育：教育医患人员学会正确的癌痛评估，熟悉阿片类药物的滴定，维持治疗，掌握爆发痛和不良反应的处理，避免产生对阿片类药物不良反应的恐惧心理；教育患者及其家属正确认识疼痛和疼痛治疗药物、评估药物疗效和不良反应，掌握药物的用法用量，提高用药依从性，同时与患者积极沟通，解释成瘾性、依赖性和耐受性的关系，消除患者及其家属对阿片类镇痛药的恐惧。

撰写：仇俊鑫

编校：刘家甫