【继续医学教育】微波消融在非小细胞肺癌中的治疗现状及展望

小刀2ksw3j437k 2022-05-12

展开全文

作者：陈道花陈兢兢李水秀李静

单位：南方医科大学第二临床医学院广东省人民医院呼吸与危重症医学科（广东省医学科学院）；广东省人民医院呼吸与危重症医学科（广东省医学科学院）；云南省第一人民医院呼吸与危重症医学科（昆明理工大学附属医院）

引用本文: 陈道花, 陈兢兢, 李水秀, 等. 微波消融在非小细胞肺癌中的治疗现状及展望 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(5) : 528-532. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210925-00676.

经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，每年从第1期至第10期共刊发12篇继教文章，文后附5道单选题，读者阅读后可扫描标签二维码答题，每篇可免费获得Ⅱ类继教学分0.5分，全年最多可获5分。

摘要

微波消融术是不能或拒绝常规治疗非小细胞肺癌患者选择之一，其有效性及安全性在临床上已得到认可，因其适应证广、耐受性好、微创、可重复性好等优点，近年来备受临床关注。此文详细介绍微波消融的原理、适应证、禁忌证、在非小细胞肺癌不同分期及特殊人群中的临床应用、并发症以及对未来的展望。

肺癌是全球发病率最高的癌症之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的85%，热消融技术的发展，为NSCLC的治疗带来了新的曙光。热消融在肺癌治疗中以射频消融（radio frequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）为主。与RFA相比MWA在理论上更有优势，在临床上逐步取代RFA^［^{1, 2, 3, 4］}。笔者认为MWA有以下优点：（1）能在更短的时间内产生更大、更类圆的消融灶；（2）可控性强，受血流热沉降效应^［^5］影响小；（3）对原发性或转移性肺部肿瘤均有效；（4）单用或联合治疗均可使患者生存获益。

一、MWA治疗NSCLC的原理

MWA是能量消融的一种，其将微波天线在影像技术引导下，经皮穿刺入肿瘤组织，肿瘤细胞中的一些极性分子、带电离子在微波磁场、交流电的作用下，产生极快速运动，分子、离子间产生相互碰撞、摩擦，将动能转化成热能，并迅速使局部温度达到60~150 ℃^［^6］。此外，肿瘤组织生长快而不规则，导致周围血管畸形，造成血液淤积，散热功能较正常组织低，肿瘤组织含水多，吸收热量较正常组织增多，肿瘤内温度比周边正常组织高5~15 ℃，使肿瘤细胞发生凝固性坏死，从而达到治疗肿瘤的目的^［^7］。

二、MWA在NSCLC中的适应证和禁忌证

热消融治疗原发性和转移性肺部肿瘤的专家共识中给出热消融的临床适应证和禁忌证，在使用MWA时可以参考^［^5］。

1. 完全性消融的适应证：是指通过热消融治疗后，使局部肿瘤组织完全坏死，达到可能治愈的效果。（1）原发性：①不能耐受或拒绝手术患者；②治疗后复发的单个病灶；③术后肺内孤立转移灶；④单肺；⑤多发且数量≤3个，肿瘤最大径≤3 cm，无其他部位的转移病灶。（2）转移性：①预后较好的肺内转移瘤；②原发灶得到控制，肺内转移瘤；③多发灶，单侧数≤3个，双侧数≤5个，且最大直径≤3 cm；④单侧单发转移瘤的最大直径≤5 cm，且无其他部位的转移。

2. 姑息性消融的适应证：通过MWA治疗，达到最大限度减轻肿瘤负荷、缓解症状、改善生活质量、延长生存期。相对治愈性消融适应证更宽，如肿瘤最大径>5 cm，可以进行多针、多点或多次消融，或与其他治疗方法联合应用。

3. 禁忌证：除无法纠正的凝血功能障碍外，MWA无明显绝对禁忌证，但存在以下情况应积极控制影响因素后，方可考虑行MWA。如：（1）严重的全身感染或肺炎；（2）同侧大量胸腔积液；（3）严重肺纤维化和肺气肿；（4）其他脏器功能不全或恶病质状态；（5）不能配合治疗者；（6）广泛肺外转移，预期生存期<3个月。

三、MWA在NSCLC中应用形式及相应临床疗效

临床上主要包括经皮穿刺MWA治疗（percutaneous microwave ablation therapy，PMAT）和经支气管镜引导的MWA治疗的2种方式^［^8］。

1. PMAT：临床上PMAT主要在CT引导下进行。Wolf等^［^9］首次报道在CT引导下PMAT治疗NSCLC是安全、有效的。随后更多学者证实MWA治疗NSCLC的安全性及有效性。Yang等^［^10］共纳入47例无法手术的Ⅰ期周围型NSCLC患者行PMAT治疗，随访30个月，首次复发的中位时间是45.5个月；第1、3、5年的局部控制率分别为96%、64%和48%，第1、2、3、5年的OS分别为89%、63%、43%和16%。术后并发症包括气胸（63.8%）、咯血（31.9%）、胸腔积液（34%）、肺部感染（14.9%），对症处理后均好转出院。我国学者^［^{11, 12, 13, 14, 15］}均在CT导引下，从NSCLC不同分期、不同人群中，证实了PMAT治疗NSCLC是安全、有效的，其主要并发症为气胸、胸腔积液、出血等，但症状多为轻症，大多无需特殊处理可自愈。PMAT对于不能耐受手术或拒绝手术治疗的NSCLC患者，是一种有效、安全、微创的治疗方法，值得在临床上推广。

2. 支气管镜引导的MWA：PMAT治疗NSCLC安全、有效，但其并发症的发生率不容小觑，其中气胸为最常见的并发症，发生率为10%~67%，需放置引流管引流的占3.8%~15.7%^［^16］；而经支气管是基于自然腔道，避免了胸膜穿刺，理论上创伤更小，有望减少并发症的发生。一项荟萃分析报道^［^17］，对比经胸与经支气管镜对肺外周病变活检后气胸的发生情况，经胸与经支气管镜活检后，需放置胸管引流的气胸发生率分别为1.09%（127/11 697）和0.48%（11/2 284），差异有统计学意义（P<0.05）。Yang等^［^18］纳入47例接受电视辅助胸腔镜切除肺小结节患者，其中 35例患者经CT引导的经皮定位、12例患者经电磁导航支气管镜定位，两组定位成功率分别为94.3%（33/35）和100%（12/12）；而经皮定位组，气胸发生率为14%（5/35），无需特殊处理。另一项回顾性研究^［^19］纳入25例肺外周结节患者，共30个病灶，经电磁导航支气管镜引导下行MWA治疗，术后发生气胸2例、胸痛4例、消融后反应2例、胸腔积液1例、咯血1例，对症处理后均好转出院，中位住院时间为1.73 d；中位随访12个月后，无一例肺结节有进展，MWA技术成功率为100%。经支气管MWA的安全性及有效性，仍需更多大样本、前瞻性、多中心、随机的临床研究数据验证。随着内镜导航技术的不断进步，未来能否实现肺外周病变一站式诊断、治疗，是值得期待的。

四、MWA在NSCLC不同分期及特殊人群中的临床应用情况

1. MWA在Ⅰ期NSCLC患者中的临床应用情况：Wang等^［^20］对比了经CT引导的MWA和胸腔镜肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC的临床疗效，MWA和胸腔镜肺叶切除的第1、2年的OS分别为97.82%、91.30%和97.65%、90.59%；住院时间分别为（6.62±2.31）d和（9.57±3.19）d（P=0.016）；费用分别为（3 274.50±233.91）美元和（4 678.87±155.96）美元（P=0.003）。Yao等^［^21］将54例MWA与108例肺叶切除术治疗Ⅰ期NSCLC进行比较，同样得到两组的第1、3、5年的OS差异无统计学意义。对于失去手术机会或拒绝手术的Ⅰ期NSCLC患者，MWA的临床疗效可与手术肺叶切除相媲美，且恢复快、花费更少，因此对于早期不能手术或拒绝手术患者来说，MWA也是一种新的选择，但目前仍缺乏前瞻性、大规模的临床数据支持。

2. MWA在局部晚期NSCLC患者中的临床应用情况：局部晚期NSCLC患者，手术为首选治疗方式，但大多数患者发现时已失去手术机会，临床上常采用放疗联合化疗。Song等^［^22］纳入76例局部晚期NSCLC患者，A组（34例）肺部肿块行MWA，转移淋巴结联合调强放射（IMRT）治疗；B组（42例）单独IMRT治疗。两组在上述治疗后均接受基于铂的联合化疗或分子靶向治疗，两组在第1、2、3年的PFS相似（P>0.05），但A组放射性肺损伤（RILI）的发生率为14.70%（5/34），显著低于IMRT组的40.48%（17/42）（P<0.05）。在局部晚期NSCLC患者中，MWA联合放疗或化疗与单用放疗或化疗，临床疗效相当，但联合治疗RILI的发生率有所下降，对于这一结论仍缺乏强有力的临床数据支持，其安全性及有效性有待进一步观察和研究。

3. MWA在晚期NSCLC中的临床应用情况：对于晚期NSCLC患者，常规采用放疗、化疗，随着免疫及靶向治疗的发展，部分患者的预后得到改善，但Ⅲ期NSCLC患者的5年生存率仍然偏低，多在13%~36%之间^［^23］。Sun等^［^24］研究发现，MWA治疗ⅢB~Ⅳ型肺癌局部复发率为26.8%。杨瑾等^［^25］将76例晚期NSCLC患者按不同治疗方式分成2组，A组（MWA+NP方案化疗）42例，B组（NP方案化疗）34例，两组的1年生存率、复发率分别为57.14%、64.29%和32.35%、88.24%（均P<0.05）；两组并发症的发生率差异均无统计学意义。一项多中心、随机、对照、Ⅲ期临床试验共纳入晚期NSCLC患者293例，随机分成2组。联合组（MWA+化疗）纳入148例，化疗组纳入145例，两组中位随访期分别为13.1和12.4个月。联合组的中位PFS为10.3个月（95%CI：8.0~13.0），化疗组为4.9个月（95%CI：4.2~5.7）（HR=0.44，95%CI：0.28~0.53，P<0.001）^［^26］。晚期NSCLC患者，MWA联合传统放化疗可使患者获益更大，联合疗法，互补不足，在临床上充分发挥各种治疗的优势，是提高总体疗效的可行选择。

4. MWA在高龄NSCLC患者中的临床应用情况：随着人口老龄化及低剂量螺旋CT在肺癌的筛查中的运用，诊断为早期NSCLC的高龄患者越来越多，但该类患者多合并其他内科疾病，导致心肺功能不全，不能耐受或不愿接受手术治疗。MWA安全、有限，且创伤小、耐受性好，备受高龄患者的青睐。一项多中心回顾性研究^［^27］分析CT引导下PMAT治疗80岁及以上早期NSCLC患者的安全性及有效性，共纳入63例患者，中位随访时间为21个月，第1、2、3、4、5年总生存率分别为 97.1%、92.6%、63.4%、54.4%、32.6%；术后30 d内病死率为0.0%，需要引流的气胸（21.1%）、肺部感染（4.2%）、需要引流的胸腔积液（2.8%），经对症处理后症状均好转。Wei等^［^28］纳入年龄≥70岁的晚期NSCLC患者54例，所有患者接受MWA治疗，其中36例患者术后接受单药化疗治疗。接受MWA患者的中位PFS和OS分别为4.9和21.8个月；MWA联合单药化疗患者的PFS和OS分别为9.6和21.6个月。MWA治疗高龄NSCLC患者，无论是早期还是晚期，是单用还是联合治疗，均可延长患者生存期，因而成为高龄NSCLC患者治疗手段的一种补充。

5. MWA在单肺外周NSCLC患者中的临床应用情况：一些患者因各种原因行一侧肺全切术，另一侧肺发现恶性肿瘤，因单肺的特殊性，手术和传统放疗并不是首选的治疗方法。一项多中心回顾性研究^［^29］共纳入11例单肺切除术后外周NSCLC患者，均给予MWA治疗。在中位随访20个月，局部复发率36.4%；中位OS为20个月；术后 1、2和3年的总生存率分别为88.7%、63.6%和42.3%；术后并发症包括气胸（33.3%）、咯血（33.3%）、肺内出血（25%）、胸腔积液（16.7%）和肺部感染（8.3%）；术后30d内无MWA相关死亡。MWA在治疗单肺外周NSCLC患者是安全、有效的。目前相关报道不多，日后需综合分析，决定治疗方案。

五、MWA与其他全身治疗的联合应用

1. MWA联合化疗：晚期NSCLC患者主要以放化疗为主，但因其不良反应多且严重，且晚期肺癌患者多呈恶病质，在治疗过程中，很多患者因不能耐受其不良反应而不得不放弃该治疗方式。Zhang等^［^30］将纳入的100例外周ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者随机分为两组（联合组：MWA联合化疗，化疗组：单纯化疗），结果联合组和化疗组局部控制率分别为33.3%和9.5%（P<0.05）；联合组和化疗组第1、2、3年的生存率分别为61.5%和54.2%（P>0.05）、55.8%和25.0%（P<0.05）、30.8%和12.5%（P<0.05）；在并发症方面，因骨髓抑制而终止治疗者，化疗组4例（8.3%），联合组无（0%）（P<0.05）。MWA联合化疗具有协同作用，在局部控制率和远期生存期均能给患者带来更多获益，还可降低不良反应，为晚期NSCLC患者带来福音。

2. MWA联合放疗：MWA联合放疗在晚期NSCLC的临床研究较少。一项随机对照研究将98例NSCLS晚期患者随机分成2组进行比较，联合组51例（MWA联合纵隔放疗），放疗组47例（放疗伴或不伴化疗）。结果显示，联合组与放疗组在肺部肿瘤局部控制率及2年的OS率差异均无统计学意义；而在并发症方面，放射性肺炎的发生率，放疗组15例（31.9%），联合组2例（3.9%）（P<0.001）^［^31］。晚期NSCLC患者，MWA联合放疗可达到与放疗同样的临床疗效，且放射性肺炎的发生率明显下降。虽然目前能证明联合治疗效果的数据较少，但是从已有的数据中可以窥见MWA联合放疗的方式在晚期肺癌患者中应用是有可行的。

3. MWA联合靶向治疗：分子靶向治疗是有特定基因突变肺癌患者的有效治疗手段，但治疗1~2年后易发生耐药。一项随机对照研究^［^32］纳入54例EGFR突变阳性、初始EGFR-TKI治疗获益、后出现耐药的患者，将其随机分成2组，其中MWA组28例患者耐药后接受MWA治疗，并继续给予相同的靶向治疗；化疗组26例患者耐药后接受2~6个周期全身化疗，后再接受相同的靶向治疗。结果显示，MWA组患者PFS1与化疗组PFS1（从靶向治疗开始时间到首次进展的时间段）差异无统计学意义（12.6个月vs 12.9个月，HR=0.63，95%CI为0.350~1.142，P=0.13）；MWA组患者PFS2（MWA或化疗后从第一次进展到第二次进展）明显长于化疗组（8.8个月 vs 5.8个月，HR=0.357，95%CI为0.169~0.751，P=0.007）；MWA组OS也长于化疗组（27.7个月 vs 20.0个月，HR=0.238，95%CI为0.112~0.505，P=0.000 2）。靶向治疗患者发生耐药出现局部进展，通过MWA治疗局部病灶，可使原有靶向治疗继续发挥作用，这一作用机制值得我们进一步深究。

4. MWA联合免疫疗法：KEYNOTE-001^［^33］研究证实，免疫治疗在PFS、OS方面均优于传统化疗。最近上海肺科医院^［^34］，报道一例晚期鳞状细胞肺癌患者在获得免疫治疗耐药后，给予局部MWA治疗，1个月复查胸部CT发现，肺部肿块逐渐吸收，且增大的4R/7组淋巴结也显著缩小，呈现局部的远隔效应^［^35］，随后继续原免疫治疗方案，随访半年未发现进展。局部MWA可能挽救免疫治疗获得性耐药患者的预后，这突出了MWA对于晚期NSCLC免疫治疗患者中的重要性。

六、MWA治疗NSCLC中的并发症

MWA治疗肺癌是安全、有效，已得到认可，其并发症较多，但大部分较轻。常见并发症包括：（1）气胸：是MWA最常见并发症之一，既往文献报道其发生率为10%~67%，大部分可自行吸收，约3.8%~15.7%患者需行胸腔闭式引流^［^16，36］，气胸的发生主要与经皮穿刺有关，如肿瘤直径小或肿瘤位置特殊，穿刺过程中反复调整穿刺针，会增加气胸的发生率；（2）胸腔积液：文献报道^［^37］其发生率为1%~60%，可能与热消融时温度升高导致胸膜反应有关，大多无需特殊处理，约1%~7%患者需要行引流管引流；（3）出血：为穿刺过程或消融过程损伤到周边血管所致，文献报道其发生率为3%~8%^［^37］，术前完善患者凝血功能、增强胸部CT了解肿瘤与周围血管情况是必要的；（4）胸痛：可能为热消融时，热传导刺激胸膜神经所致，一般对症处理可缓解，文献证实，胸痛与病灶距离胸壁<1 cm有关^［^38］；（5）感染：术后感染发生率约2%~18%，对于合并有慢性阻塞性肺疾病或免疫力低下患者，给予术前、术后预防性抗感染治疗^［^37，39］；（6）支气管胸膜瘘、肺栓塞、肺动脉瘤、空气栓塞、神经损伤等并发症，也有文献报道，但较为罕见。

七、未来展望

尽管MWA在早期NSCLC患者中可达到手术切除的效果，在晚期NSCLC患者中亦可减轻肿瘤负荷，延长生存期，然而我们仍需重点关注如何减少术后复发和并发症，并为之作出努力。

1. 关于术后复发：较多研究认同术后复发与肿瘤消融不彻底有关，而消融不彻底主要与肿瘤直径过大、形态不规则相关，肿瘤直径≥3 cm者比<3 cm复发率明显增高，肿瘤直径大，形态不规则，消融不彻底导致复发^［^40］。我们可以从以下方面做努力：（1）进一步改善微波消融仪：随着MWA在临床的推广，临床医生对温度场的认知及精准消融的渴望，目前的技术已不能满足当前需求。针对直径较大，更多是临床医生经验性指导排针、设置功率、时间。朱柔君等^［^41］设计出一款用于MWA治疗肿瘤的精准治疗计划软件系统，可实现温度场的监测，达到精准消融目的，但该软件还停留在理论阶段及少量动物离体实验中，期待日后能得到一些令人兴奋的数据。（2）联合治疗：MWA联合放化疗有协同作用、可使靶向耐药得以继续发挥作用、可促进肿瘤抗原释放，提高免疫治疗疗效。MWA联合其他全身治疗在NSCLC中能否得到1+1>2的效果，仍需更多相关研究加以证实。

2. 关于并发症：MWA有创性小，伴随并发症，多数无需特殊处理，但也有罕见致命性并发症的存在，如血气胸、肺内大出血、支气管胸膜瘘等，需临床医生重视。（1）随着呼吸内镜及导航技术的发展，目前经支气管引导MWA术成为热点话题，因支气管为自然腔道，可减轻组织损伤，从而有望减少并发症发生。（2）部分并发症与穿刺有关，减少穿刺次数、减少调针次数，可减少并发症发生，电磁导航引导经皮穿刺可减少穿刺次数，提高穿刺成功率，且减少患者辐射暴露、目前该技术已在诊断肺部恶性疾病中开展。

综上，MWA在NSCLC患者中安全、有效，值得推广，随着影像技术、导航技术、呼吸内镜技术不断发展，MWA术在NSCLC治疗中能否更精准、高效，值得我们继续探索。

参考文献（略）

问答题(单选题)：

1. 微波消融治疗肺癌的描述，错误的是（）

A. 操作简单、微创;

B. 凝固区内肿瘤细胞彻底坏死;

C.可完全替代肺部肿瘤手术治疗;

D. 有望成为周围型肺癌非手术治疗的重要手段

2. 下列哪项可行微波消融治疗（）

A. 有严重出血倾向者（血小板<50×109/L）或凝血功能严重紊乱者（凝血酶原时间>18 s，凝血酶原活动度<40%）;

B. 双肺多发恶性肿瘤，双侧总数<5个，且最大直径<3 cm者;

C. 有严重心肺功能不全者;