指南共识 | 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）

abcdefghilklm 2022-05-13

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发作性睡病在临床上以日间过度思睡（EDS）、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟8~22年，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起，邀请相关领域专家按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，在2015年制定的《中国发作性睡病诊断与治疗指南》基础上，结合近年来发作性睡病的临床表现、诊断、治疗等出现的新进展，对相应内容进行补充和更新。

临床表现

发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱。EDS、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与快速眼球运动（REM）睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过24.8%，显著高于普通人群，易漏诊或误诊。

量表评估与实验室检查

睡眠相关量表

1.EDS：Epworth思睡量表用于评估日间思睡程度；斯坦福思睡量表适合测试受试者当下的主观倦意；Ullanlinna发作性睡病量表用于发作性睡病思睡和猝倒症状的评估；瑞士发作性睡病量表常用于筛查。

2.猝倒：情绪触发猝倒问卷是用于评估猝倒发作的简明问卷。

3.其他睡眠障碍相关量表：国际不宁腿综合征严重程度自评量表：包括10个问题的主观量表，用于衡量不宁腿综合征症状的严重程度；快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷-香港版用于评价发作性睡病可能伴发的REM期睡眠行为障碍（RBD）。

神经精神量表

包括评价认知相关量表：简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA），评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表，可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷筛查、通过MMSE和MoCA评估患者认知水平。

神经电生理检查

全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测（nPSG）及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验（MSLT）。诊断发作性睡病1型时，nPSG及MSLT为可选检查项目，诊断发作性睡病2型时，nPSG和MSLT为必选检查项目。

脑脊液Hcrt-1检测

脑脊液中的Hcrt-1含量是发作性睡病1型的确诊指标。患者有发作性睡病的临床症状，且脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%。推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT阳性而无法明确诊断者。

基因检测

大量研究已经证实，HLA等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。HLA-DQB1*06：02等位基因是发作性睡病最重要的遗传风险因素，其在发作性睡病2型患者的阳性率为40%~50%，而在发作性睡病1型患者中的阳性率高达86%~98%，存在DQB1*06：02增加患病风险20倍。

脑影像学检查

不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。

免疫相关检测

目前尚未发现发作性睡病特异性抗食欲素神经元及受体抗体。但对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。TRIB2被发现在发作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神经元损害的结果，目前还缺乏循证医学研究证据。

诊断标准

依据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3），将发作性睡病分为2型：发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为伴猝倒的发作性睡病；发作性睡病2型，既往称为不伴猝倒的发作性睡病。发作性睡病诊断流程见图1。

图1 发作性睡病诊断流程（1，2型）

发作性睡病1型的诊断标准

必须同时满足以下2条标准：

1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

2.满足以下1项或2项条件：①有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查，出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。②放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平≤110 pg/ml或<以同一标准检验正常者平均值的1/3。

幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查。患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。

发作性睡病2型的诊断标准

必须同时满足以下5条标准：

1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。

2.标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查（保证6 h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。

3.无猝倒发作。

4.放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1水平>110 pg/ml，或>以同一标准检验正常者平均值的1/3。

5.思睡症状和（或）MSLT结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。

如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<经同一标准检验的正常者平均值的1/3，应重新修正诊断为发作性睡病1型。

治疗

非药物治疗

控制发作性睡病症状首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童早期），非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依从性，改善发作性睡病症状，减少共病发生。

非药物治疗的方式包括：①日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量；②良好的睡眠卫生习惯可有效缓解EDS、减少共病和提高治疗依从性；③通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等方面给予理解和帮助。

药物治疗

发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。

EDS的治疗

治疗EDS的首选药物是替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠，其他药物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马吲哚等。EDS治疗推荐药物和意见见表1。

表1 日间过度思睡治疗推荐意见

猝倒的治疗

目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2。

表2 猝倒治疗的推荐意见

入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗

最新研究结果提示，替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这2种症状的治疗。入睡前幻觉和睡眠瘫痪与REM睡眠期有关，缩短REM睡眠的抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗推荐药物和意见见表3。

表3 入睡前幻觉和睡眠瘫痪治疗的推荐意见

夜间睡眠紊乱的治疗

1.夜间睡眠不安的治疗：治疗推荐药物和意见见表4。

表4 睡眠不安治疗的推荐意见

2.OSA的治疗：推荐对所有超重患者鼓励其减轻体重，保持戒烟酒等健康的生活方式；无创气道正压通气是一线治疗方式；应用口腔矫治器和对有手术指征的患者进行手术治疗，也有一定的效果。

3.RBD的治疗：不建议应用氯硝安定，可尝试使用褪黑素或褪黑素受体激动剂。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物，并推荐对患者进行定期的抑郁/焦虑评估。

4.不宁腿综合征的治疗：推荐普拉克索作为不宁腿综合征的首选治疗，其他可选药物有罗匹尼罗、罗替高汀、加巴喷丁等。值得注意的是，不宁腿症状可能在应用抗猝倒的抗抑郁药物后加重。

其他症状的治疗

1.抑郁状态和焦虑状态：在认知行为治疗的基础上，推荐使用镇静作用小的抗抑郁剂如SSRIs、SNRIs治疗。

2.精神病样症状：建议精神科排除相关精神疾病，选择适当的药物干预，注意增加体重的不良反应。

特定人群的治疗

1.儿童发作性睡病的治疗：我国发作性睡病发病的高峰年龄为8~12岁，考虑对儿童患者学业和身心发育的影响，需要积极治疗。在推荐日间规律小睡、认知行为治疗的同时，谨慎用药，在处方前，临床医师应充分考虑获益和潜在的风险。药物的常规用法用量可参考表5。

表5 发作性睡病治疗药物常规用法用量

2.老年发作性睡病治疗的注意事项：治疗前后，详细询问其他药物使用情况，以便充分评价发作性睡病治疗药物的价值。注意中枢兴奋类药物可能诱发和加重某些心血管事件。对有呼吸系统基础疾病的老年患者，应该注意γ-羟丁酸钠导致的呼吸抑制作用。

3.孕产妇发作性睡病治疗的注意事项：怀孕期发作性睡病的治疗，一般不主张用药，若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，推荐选用替洛利生、γ-羟丁酸钠、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐选择剖宫产手术。哺乳期一般不主张用药，对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养。

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