BMS-986251：路线更新，多氟基团引入和五元环构建，敢设计就会创新，收率提高5倍参考文献：https://doi.org/10.102
1/acs.oprd.1c00338Org.ProcessRes.Dev.2022,26,592?600最初路线1
0步反应获得关键中间体10依次经加成消除，氧化硫醚，迈克尔加成，构建离去基团，关环，保护基，格氏试剂引入羧基，引入多氟，构建单氟，
脱Boc。五元环构建过程，环拆分控制手性，收率低。引入多氟基团，碘代物先格氏试剂深冷制备羧基，再低温引入两个三氟基团，再引入单氟，
路线长，条件苛刻。新路线的策略直接引入多氟化合物H经硼酸中间体，进行偶联策略收率仅30%。文献调研，苯胺和多氟碘代物直接在硫代硫酸
钠等条件下，进行氨基对位的偶联。文献扩展，先构建化合物3，然后引入多氟。采用对氟苯磺酸钠和碘，在三乙胺条件下，直接引入苯磺酰基，避
免了最初路线oxone氧化步骤，收率65%。化合物3，以Onishi条件，Na2S2O4溶液,?(CF3)2CFI,and1
MNaOH在MTBE中获得位置选择性好的化合物5，收率70%。三环构建迈克尔加成底物化合物5经硼氢化钠还原，然后经OMs消除可
得化合物7。手型侧链氯乙醛和手性叔丁基亚磺酰胺作用后，硼氢化钠还原可得侧链8b。三环构建经过碱和温度的筛选，初步确认了特戊醇钠，零
下40的条件。虽然化合物9可分离，实验发现一锅法脱保护更好一些，采用TMSCl和甲醇可以得到化合物10的盐酸盐，但是盐酸盐吸湿，改
用L-酒石酸更好。最终的路线为工艺优化化合物3的优化优化了碱，加料方式，溶剂，氧气等参数，确认了工艺参数，收率75%。底物化合物1
对氧气非常敏感（β-四氢萘酮对氧化敏感）。化合物6的优化MTBE衍生杂质5a和5b的解决，改变溶剂反应转化差，继续采用MTBE，同
时可以加酸解离回收产品。还原采用硼氢化钠可得化合物6。虽然化合物5可以分离，但是一锅法更高效。化合物10的优化初期采用MSCl，经
消除构建双键得到7，反应也很好，改为三氟乙酸酐，有助于一锅法的实现。构建离去的三氟乙酸酯6a，叔戊醇钠消除形成双键7，直接降温，和
化合物8b发生关环反应得到9。采用甲醇/三甲基氯硅烷脱除保护10，甲醇速率快，因可以有效和副产物磺酰氯反应。最后成L-酒石酸盐，收
率高，选择性好。新旧路线数据对比收率提高了接近5倍，PMI是原来的1/8，路线变短，分离变少。BMS-986251合成中：三环合成
的工艺优化和杂质谱研究BMS-986251是百时美施贵宝研发的可逆BTK抑制剂，正处于临床级阶段。其逆合成分析如下：硫醇4和酮5经
缩合氧化得到化合物7经氨基乙醇加成和环化得到三环构建带氟官能团得到化合物2和化合物3缩合，水解得BMS-986251。1：化合物6
乙烯硫醚的合成化合物4和化合物5缩合制备乙烯硫醚6氯化氢气体条件，硫缩醛杂质12占20%以上，未采用四氯化钛脱水条件研究小试阶段0
.8kg数据，乙烯硫醚6和硫缩醛12比例大约9：1，放大到50kg时，尽管乙烯硫醚6和硫缩醛12比例提高，但是原料4剩余很多，而且
双硫杂质13很大，杂质14也变大了。推测双硫杂质13是硫醇被氧化产生推测杂质14是双硫杂质13和乙烯硫醚6反应后，水解产生。实验研
究：把硫醇5的THF溶液暴露在空气中，2h后，双硫杂质13占20%。实验研究：把双硫杂质13和乙烯硫醚6，加入到有三乙胺的THF中
，搅拌一段时间，加水，产生了杂质14。四氯化钛条件没有得到较理想的数据，改尝试对甲苯磺酸脱水对甲苯磺酸及其吡啶盐条件对甲苯磺酸吡啶
盐的脱水原理和对甲苯磺酸一样，有的底物不能和对甲苯磺酸共热脱水，可选择对甲苯磺酸吡啶盐。有点像吡啶盐酸盐脱甲氧基。回流不分水，反应
时间长，60hrs，比例约10：1回流分水，时间大约24小时50kg代表性批次数据如上图，比四氯化钛条件好2：化合物7的合成乙烯硫
醚6产品不分离，Oxone氧化后，重结晶可去除大部分杂质。主要杂质是过度氧化杂质16。3：化合物10的合成优化中间体的不稳定性和难
于分离的特点，从化合物7制备化合物10采用一锅法Aza加成制备化合物8氨基乙醇和化合物7的反应是可逆的，无论是多加氨基乙醇还是延
长时间，化合物8最多占有85%如果后处理遇到水，化合物8会变成化合物7一锅法策略制备化合物9不分离的化合物8直接构建离去基团OMs
采用MsCl的主要杂质是氯代杂质17和吖啶杂质18。改用Ms2O代替MsCl，可以避免氯代杂质研究发现后加碱的加料方式（entry
1和2），有利于杂质18产生同时滴加碱和Ms2O的（entry4）可以抑制杂质18化合物9稳定性不好，对pH值敏感。ph值小于
6，走反氮杂加成，再生化合物7ph值大于9有利于产生吖啶杂质18。直接关环制备化合物10采用三乙胺，DBU，DIPEA有利于产生吖
啶18采用金属碱，叔丁醇钠钾，可以有效抑制副产物18，可能是软硬酸碱理论，金属碱可以优先拔苄位的氢，有利于进攻磺酸甲酯碳关环。酒石
酸拆分得到构型单一的化合物1020-70%水有利于拆分提高ee值小结：苯硫醇非常容易被氧化成双硫杂质，工艺优化中一定要注意硫醚容易
被氧化成亚砜，甚至砜，工艺优化中也一定要注意关环过程有机胺的碱和有机金属的碱，结果不同，有机金属碱有时能形成螯合物，反应选择性好甲
磺酰氯制备OMs，氯代杂质产生途径是，反应释放的氯离子进攻OMs导致，工艺中要研究拆分不能忽略水的作用，一定要记住不稳定的，难于分
离的，要采用一锅法，ICHQ11问答文件也解释了，可以多步不分离。BMS-986251合成下：多氟结构的引入和API合成1??直
接构建多氟结构策略化合物10先保护氨基得到化合物11，再和多氟化合物19直接偶联，转化率低或者无转化。2??逐步构建策略构建羧基化
合物11在格氏试剂作用下，与二氧化碳气体在低温下反应，引入羧基得到化合物23，主要杂质是碘消去杂质24。非压力模式，放大到23kg
，收率92%非压力模式，7eq.格氏试剂，大量的二氧化碳，通过控制二氧化碳的底部通入量来控制热量中等压力模式，3kg，收率86%中
等压力模式，5eq.格氏试剂，减少二氧化碳使用深冷条件的使用，二氧化碳气体的使用以及压力的使用，同时热量的释放，该步工艺条件未来将
会被淘汰尝试过用碘代物，经偶联反应引入氰基，然后水解氰基得到羧基，路线没有打通构建6氟羧基和CDI作用得到活性中间体25，TMSC
F3作为亲核试剂，在低温下和化合物25反应得到化合物27。使用大过量（10eq.）TMSCF3，才能使化合物26转化成化合物27工
艺需要大量的带氟试剂，包括TBAF，成本很高构建7氟筛选了一系列氟试剂，同时研究了碱对反应的影响，最后选择了XtalFluor-E
（DAST氟硼酸盐;）和DBU组合（Entry7）。备注：XTALFLUOR-M二氟-4-吗啉基锍四氟硼酸盐；DAST氟硼酸盐
;）扩展：市场上还有应用比较广泛的氟化试剂Selecfluor是商业化试剂，用于氟代反应，其合成路线如下：DABCO和二氯甲烷先
制备铵盐1然后和四氟硼酸钠反应得到化合物2，副产物氯化钠化合物2和氟单质/四氟硼酸钠反应得到selectfluor试剂3，氟化钠析
出。3??API的合成API的合成都是普通常见的反应，采用T3P进行酸胺缩合得到化合物28，没有发现消旋异构化杂质产生异丙醇为溶剂
，氢氧化锂水解苯酯得到API，副产物苯酚和杂质29可以经结晶分离去除杂质29来源是异丙醇和芳基氟，碱性环境下，发生了SNAr反应酸
化处理水解反应过程，产生了杂质30（羧基和异丙醇酯化），控制体系pH值可以避免杂质30合成了11kg的API小结这是一个很难的工艺
，部分反应条件是不理想的，PMI很高，随着工艺的持续研究，工艺还会更新。期待中...格氏试剂交换法制备格氏试剂是个不错的选择氟代反
应相对较少，氟试剂种类也是有限的，可以收藏一下DBU和DABCO有时候作用不仅仅是碱，也不一定要用当量T3P酸胺缩合，pH值对于含
磷副产物的形式有影响，不同形式溶解度不一样，影响后处理和残留工艺后处理永远不要低估pH值因素，不仅会影响杂质，还可能影响过滤速率等
四、BMS-986251合成：1,4-环己烷二羧酸酯合成BMS-986251是百时美施贵宝研发的可逆BTK抑制剂，目前正处于临床试
验级阶段。其逆合成分析如下：以化合物6为原料，构建手性中心，制备化合物5；偶联构建羧基苯酯，合成化合物3；化合物3或4与化合物2进
行酸胺缩合，并水解酯基得到BMS-986251。第一代路线化合物7和化合物8，经两步反应得到带有叔丁基的哈格曼酯10分离拆分得到化
合物11，经氢气还原得到化合物12构建OTf离去基团，插羰引入羧酸酯14不对称还原得到化合物15水解叔丁酯得到关键片段化合物4和化
合物2缩合，并水解得到API上述合成路线存在的问题：合成化合物4的整个过程，每步的中间体产物吸收差，不利于分析方法开发和优化研究插
羰时使用了CO有毒气体化合物4合成中，各个中间体都是油状物，不利于纯化手性拆分的成效很低改变路线哈格曼乙酯6为原料，先还原得到16
，酶水解得到构型单一的化合物17三氯氧磷/叔丁醇/吡啶条件下制备叔丁酯12构建离去基团OTf，采用甲酸苯酯构建羧基酯21不对称氢化
得到化合物22水解叔丁酯得到关键片段化合物3与化合物2缩合，然后水解得到API本条合成路线的优势：哈格曼乙酯6为原料，采用酶催化得
到单一构型，避免拆分甲酸苯酯代替CO，避免有毒气体的加压使用引入苯酯，有利于HPLC分析引入苯酯，游离结晶分离变得容易水解苯酯条件
更温和3.6kg规模化合物12的合成优化H2SO4/MgSO4/t-BuOH条件，转化率30%DMAP/Boc2O/t-BuOH条件，转化率63%，比例2.8:1?三氯氧磷/吡啶/条件，收率85%，手性杂质化合物20的含量低于0.5%小结酶催化的使用，随着酶化学的发展，会越来越广泛；但是，当前阶段酶催化的优化成本很高，催化剂太贵；引入苯基的策略很好，一石三鸟，不仅有利于HPLC吸收，也有利于结晶，也可以避免CO的使用；羧酸叔丁酯的合成不是很容易，控制不发生消旋更不容易，文献采用的条件值得收藏在大脑里。 |
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