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小易 急重症世界出品 关键词：肝肾综合征；特利加压素；肝移植；去甲肾上腺素；奥曲肽 肝肾综合征(HRS)是一种血流动力学介导的肾功能快速进行性下降，无明显实质损伤。我们对HRS的理解已经从单纯的由血管舒张理论驱动的排除性诊断发展为涵盖 HRS-AKI 到慢性肾脏病 (CKD) 的 HRS-AKI 的谱系疾病。常规治疗包括用白蛋白和血管收缩来扩大容量。目前还没有食品和药物管理局(FDA)批准的治疗HRS的方法，尽管主要的肝脏协会正在就什么应该是一线治疗达成共识。肾脏替代治疗(RRT)是通向原位肝移植(OLT)或肝肾联合移植(SLK) 确定性治疗的桥梁。然而，HRS 仍然是一个复杂的情况，需要进一步的管理创新。 我们对 HRS 的理解源自国际腹水俱乐部和各种肝脏协会制定的标准（表 1-3）。HRS的传统定义包括：HRS-1型为血清肌酐(sCr)在2周内增加100%以上且大于2.5 mg/dL，或进行性肾功能损害sCr超过1.5 mg/dL，HRS-2型通常伴有难治性腹水。严格基于肌酐的定义已经被更新的定义所取代，更新的定义描述了 HRS 疾病的多种亚型，范围从HRS-AKI到CKD的HRS-AKI，如表 2所示。文献涉及到使用较早的HRS-1和HRS-2分类，故作者在本综述中仍然使用该定义，例如，HRS-1和HRS-AKI是同义词。 白蛋白 白蛋白输注会增加渗透压，这有助于保持有效循环量、钠潴留和肾灌注。白蛋白在HRS预防中的另一个被提出的机制涉及抗炎特性，通过可逆抑制细胞因子，如肿瘤坏死因子α和补体因子。短期白蛋白使用会导致肾脏相关的积极结果，降低自发性细菌性腹膜炎（SBP）的死亡率，表4强调了这一点。白蛋白用于非SBP感染的HRS预防的证据有限。此外，白蛋白可减轻穿刺后循环功能障碍的影响，从而降低外周血管阻力、有效循环量和动脉压，从而增加HRS风险。长期给药白蛋白可降低HRS、SBP、再入院/住院时间的发生率，并提高生存率，尽管研究存在矛盾。然而，最近的证据表明，针对血清白蛋白目标的定制治疗并不能减少感染、肾功能障碍或死亡。 抗生素 细菌感染是肝硬化失代偿期和代偿期HRS的一个可识别的触发因素，由此可以发展为由全身炎症状态介导的急慢性肝功能衰竭 (ACLF)。细菌易位是肝硬化过程中发生细菌感染、全身炎症和代偿失代偿的主要机制之一。使用氟喹诺酮类药物和其他抗生素进行选择性肠道净化可以预防细菌易位和 HRS 等后遗症。在某些腹水总蛋白浓度低的高危人群中使用利福昔明和诺氟沙星等抗生素进行抗生素预防似乎对预防 SBP 和 HRS有效（见表 4）。然而，接受抗生素治疗的 SBP 患者仍可能发展为 HRS，从而增加发病率和死亡率。预防性抗生素的使用需要与预防性抗生素的多重耐药菌 (MDRO) 增加的风险进行平衡，从理论上讲，这可能会使患者面临更高的感染风险和必然的HRS 。益生菌、胆汁酸、他汀类药物和造血生长因子已被提议作为抗生素的潜在替代品，用于预防肝硬化，以减轻 MDRO 等有害影响，但需要进一步研究。
β受体阻滞剂治疗 对于β受体阻滞剂(BB)治疗在HRS预防中是否有益或可能有害，目前尚无共识。BB疗法必须有选择性地选择，并针对特定人群量身定制。BB治疗可能通过引起心脏指数(CI)降低而促成HRS。此外，由于存在血流动力学损害的风险，BB 疗法在 ACLF 中仍然存在争议，而在 SBP 中则是禁忌。然而，也有研究报道BB的使用与AKI发病率或死亡率的增加无关。某些特定的失代偿期肝硬化患者可能受益于BB疗法，其中BB疗法可以降低门静脉压力、静脉曲张出血和细菌易位的机会，而CI相对保持完整。尽管如此，仍需要对HRS的发展进行仔细的监测。 HRS 管理的第一步包括治疗肝功能失代偿的原因，这可能包括原发疾病过程的管理（即重度酒精性肝炎时戒酒或乙肝感染时抗病毒治疗）、明智地使用抗生素和保持存在利尿剂治疗的情况。HRS 的药物治疗可能因当地实践而异。目前没有 FDA 批准的 HRS 治疗方法。米多君、奥曲肽和白蛋白的联合用药可能是美国最常用的 HRS 治疗方案，尽管去甲肾上腺素和特利加压素通常被认为更优。尽管取得了新的进展，但仍有很大的改进空间，因为自 2002 年以来，HRS临床试验的临床结果没有改善。最近一项对 2002 年至 2018 年（最近的临床试验）涉及 778 例参与者的 14 项随机对照试验的荟萃分析报告生存率（优势比OR=1.02，95% CI0.94–1.11, P = 0.66）、HRS 逆转率（OR=1.03, 95% CI 0.96–1.11, P = 0.41 ) 没有改善。表5 概述了当前 HRS 管理中最常用的治疗方法，包括作用机制、剂量和潜在的副作用。 米多君和奥曲肽 许多专家通常认为美国目前可用于 HRS 的疗法无效或低劣最主要的例子是米多君/奥曲肽，这在美国传统上是治疗HRS的一线疗法。这种组合的有效性有限，试验报告的结果相互矛盾。与去甲肾上腺素和特利加压素相比，支持使用米多君/奥曲肽治疗HRS的数据也有限。积极的研究主要是回顾性和小规模的(表6)。
尽管数据有限，但这种组合仍然是使用最多的 HRS 疗法，因为它可以很容易地在重症监护室 (ICU) 外使用。米多君的常见副作用包括仰卧位和坐位高血压、心动过缓、感觉异常、寒战和尿急/尿频。奥曲肽的常见副作用包括恶心、腹泻、头痛、关节痛、多汗和外周肿胀。此外，奥曲肽治疗因反复推注的快速抗药性而受到阻碍。 在一项对13例 Ⅰ型HRS 患者进行的非随机对照试验中，发现米多君/奥曲肽加白蛋白与多巴胺加白蛋白相比可改善肾血浆流量、肾小球滤过率和尿钠。一项研究 HRS-1 患者生存率的回顾性研究发现，与安慰剂相比，米多君和奥曲肽治疗显著降低了治疗组的30天死亡率(43% vs 71%，P <0 .05)，且 sCr 持续改善。在另一项包括 75 例 HRS-1 和 HRS-2 患者的回顾性研究中，与一组87例历史对照相比，米多君/奥曲肽和白蛋白治疗改善了短期总体生存率和无移植生存率。2003 年的一项随机、双盲、交叉研究表明，奥曲肽不加米多德林治疗似乎没有效果，该研究发现，与单纯白蛋白相比，奥曲肽治疗没有改善肾功能。 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素在治疗HRS-AKI方面可与特利加压素媲美，优于米多君/奥曲肽。心律失常和缺血等不良反应往往需要在ICU进行监测，从而限制其广泛使用。虽然现有文献有限，但去甲肾上腺素和特利加压素在 HRS 管理方面具有可比性。去甲肾上腺素优于特利加压素的优势包括降低药物成本和广泛的可用性；然而，这必须与 ICU 监测所产生的成本进行权衡。此外，在HRS中，去甲肾上腺素似乎优于米多君/奥曲肽。在一项对 60 例 ICU HRS 患者进行的随机试验中，发现去甲肾上腺素和白蛋白在改善肾功能方面比米多君和奥曲肽更有效。 特利加压素 特利加压素是一种对 V1/V2 受体有选择性的加压素类似物，与白蛋白一起给药，长期以来一直被认为是欧洲和亚洲 HRS 的一线治疗，其最近在美国开始应用（表 7）。作用机制被认为是通过V1受体激动导致内脏和肾外血管收缩，从而提高有效循环容量和肾灌注压。 初步研究包括一项前瞻性、随机、安慰剂对照的临床试验，该试验对 24 例 HRS 患者进行了比较，每12小时静脉注射特利加压素1mg与安慰剂对照。特利加压素可显著改善尿量、肌酐清除率、sCr和平均动脉压 (MAP)。治疗组12例患者中有5例在第15天时 HRS 逆转幸存，而安慰剂组中没有患者HRS逆转(P < 0.05)。一项对46例HRS患者的随访研究比较了特利加压素(每4小时1-2mg IV)联合白蛋白(1 g/kg)首剂、白蛋白(20-40 g/d)维持与单用白蛋白(1 g/kg再加20-40 g/d)持续15天。与单独使用白蛋白相比，特利加压素/白蛋白联合使用可改善肾功能恢复（43.5%vs 8.7%，P = 0.017）。然而，两组在 3 个月时的生存率没有差异（27% vs 19%，P =0.7）。 2008 年，Sanyal 及其同事对 112 例 HRS-1 患者进行了一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照试验，比较了特利加压素与安慰剂。特利加压素与 sCr 显著降低有关；然而，在180天的随访中并没有发现总体和无移植生存期的益处。最近，多项3期研究显示，与安慰剂相比，特利加压素在主要和次要终点方面均有效。CONFIRM 试验招募了300例患者，以 2:1 的比例随机分配至特利加压素组与安慰剂组，为期14天。与安慰剂相比，特利加压素被证明比安慰剂更有效地逆转 HRS（32% vs 17%，P = 0.006）并减少对 RRT 的需求（19.6% vs 44.8%，P = 0.03）。然而，这并没有转化为两组之间死亡率的改善，特利加压素组中死于呼吸衰竭的患者数量较多。死亡率没有差异可能部分归因于安慰剂组较高的肝移植率。 特利加压素与多种不良反应有关，包括腹痛、恶心、腹泻和呼吸衰竭，这些副作用由心脏超负荷（特利加压素引起的后负荷增加和白蛋白引起的前负荷增加）介导。一项荟萃分析表明，特利加压素治疗的不良事件风险增加了约 4 倍，但在HRS逆转方面确实有3倍的改善。预测特利加压素反应的因素包括较低的基线sCr (<3.0 mg/dL)和总胆红素(<10 mg/dL)、终末期肝病模型(MELD)评分以及治疗第3天MAP改善大于5 mm Hg。持续监测、谨慎选择治疗候选药物和剂量滴定是减轻特利加压素不良副作用的方法。 除临床试验外，特利加压素在美国和加拿大仍不可用，但根据 CONFIRM 试验等数据，考虑批准用于治疗 HRS-1 (HRS-AKI)。然而，在2020年9月，FDA 发出了完整的回复信，拒绝批准。 多巴胺 多巴胺治疗HRS的前提是HRS是由心排量减少介导的，因此正性肌力药物可以用于HRS治疗。1975年最早的一项研究发现，接受低剂量多巴胺治疗的HRS患者的皮质血流率有所提高；然而，尿流率和肾小球滤过率(GFR)并没有持续改善。在随后对7例用低剂量多巴胺治疗的白蛋白难治性1型HRS患者进行的研究中，奥尼加压素和多巴胺治疗取得了可喜的结果。7例患者中有4例HRS在1个月内逆转，支持在联合治疗中使用多巴胺。第一个多巴胺随机对照研究是在40例HRS-1和HRS-2患者中进行的，通过评估尿量和尿钠排泄等肾脏反应标志物，比较多巴胺、白蛋白和低剂量呋塞米与特利加压素和白蛋白的联合使用。研究结果表明，含多巴胺方案不劣于特利加压素；然而，这项研究的局限性在于缺乏有意义的长期结果和低特利加压素剂量(与以前的特利加压素试验相比)。 己酮可可碱 己酮可可碱在HRS中的应用也引起了人们的兴趣，因为它对氧化性肾细胞损伤具有保护作用，并且在几个酒精性肝炎试验中显示了预防HRS的临床疗效。Tyagi及其同事在70例sCr低于1.5 mg/dL且无肾病的患者中开展了一项随机试验，比较了己酮可可碱与安慰剂在预防HRS方面的作用。在6个月的随访中，己酮可可碱组的肾功能、血清钠和MAP得到改善，而安慰剂组的这些参数恶化。己酮可可碱组仅2例患者发生HRS，而安慰剂组有10例。然而，最近的一项小型随机对照试验比较了己酮可可碱与安慰剂以及白蛋白与米多君/奥曲肽联合方案在HRS-1中的疗效，结果显示在HRS消退或生存率方面没有临床意义。基于有限的证据，己酮可可碱可能是一种有效的预防，但这需要进一步研究。 关于HRS预防和管理治疗模式的研究通常将HRS逆转作为主要终点。逆转和不完全反应通常以sCr的变化来衡量。研究之间的可译性可能是有限的，因为HRS的定义不断演变，而且之前的研究人员应用了与研究时期同时代的标准(见表1-3)。例如，在CONFIRM试验中使用HRS的先前标准可能导致“病情更重”的人群患有更严重的疾病。使用sCr截点有显著的局限性，因为肝硬化患者的sCr基线值通常较低，原因是肌肉质量和肝肌酐生成减少。因此，sCr小于1.5 mg/dL仍可能代表这些患者的临床显著肾功能不全。此外，血清胆红素严重升高(常见于失代偿性肝病)也可影响肌酐测定。 其他潜在的解决方案包括使用GFR计算，如CockcroftGault和肾病方程中的饮食修正，尽管它们可能高估了肝硬化患者的真实GFR。为此，基于胱抑素C的方程有望用于估计真实 GFR，并可用于评估逆转或不完全反应。除实验室标记物外，尿排出量、中心静脉压(CVP)监测和MAP测量可用于测量液体或血管收缩物反应和HRS逆转的可能性。替代标记物的主要局限性是，尽管它们被认为与无RRT生存、移植后结局和ICU住院时间相关，但情况并非总是如此。 HRS 试验中用于评估治疗反应的次要终点包括全因死亡率、无 RRT 生存率、无移植生存率、OLT 后生存率和 OLT的需要量。由于需要大量样本以确保有足够的能力检测人群之间的统计显著性，死亡率作为主要终点的应用可能有限。无RRT生存期可能不再是有价值的衡量标准，因为HRS不再是RRT的禁忌症，接受OLT前RRT的患者可能与不需要RRT的患者有相似的结果。肝移植后透析与较差的结果相关，因此，在肝移植后调节透析需求的药物治疗或干预措施是值得评估的。 在肝肾综合征中使用肾脏替代疗法 RRT在HRS中的应用需要在个案基础上进行，特别是那些不被认为是OLT候选人的患者中。关于RRT治疗肝硬化合并肾损伤的数据仍然有限。在肾损伤亚型不明确时（急性肾小管坏死到 HRS 的分型），可以进行RRT 试验。RRT可以作为OLT或SLK的桥梁；但是，需要仔细选择患者，而那些病情最严重的患者，例如机械通气患者，可能是较差的候选者。最近的一项荟萃分析表明，接受LT 前连续肾脏替代治疗的 HRS 患者与没有肾衰竭的LT 受者具有相似的结果。 肝移植和肝肾联合移植 最终的HRS治疗仍然是OLT。由于器官分配基于MELD评分，发生HRS的患者MELD评分提高，使他们能够在移植名单上移。同时，通过药物疗法逆转HRS会降低MELD评分和候补名单位置。在HRS中，药物治疗前基线MELD的公平分配和药物失效的考虑是理想的，但这一概念的实施是困难的。移植前和移植后sCr水平与成功的OLT后结果相关。目前的SLK标准侧重于让那些通过 RRT进入OLT的患者有机会接受肝肾联合移植，并可能获得更好的移植后结局；然而，该标准的未来优化应侧重于识别 OLT 后需要长期 HD 的患者。OLT 后持续的肾功能不全和尸检发现的结构性疾病可能会指导未来的预防、药物治疗和移植决定性治疗策略。 替代疗法和新兴疗法 经颈静脉肝内门静脉分流术 经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)是一种在门静脉和肝静脉之间建立低阻力分流术，从而通过降低肾脏自身调节和改善中心静脉系统充盈来降低门静脉高压和改善肾功能。TIPS可能在药物治疗无效的HRS患者中起到挽救性治疗的作用，在肝功能可接受的患者中起到肝移植的桥梁作用。TIPS在HRS中的作用是有争议的，特别是考虑到TIPS可能导致肝功能失代偿的严重程度，肝功能衰竭通常是同时发生的。TIPS对HRS疗效的证据是相互矛盾的，且仅限于小型的、主要是回顾性的研究。例如，一项对7例接受HRS-1 TIPS治疗的研究发现，肾功能和肾灌注有显著改善，血浆肾素活性、醛酮和去甲肾上腺素降低。然而，在本研究中，TIPS后的平均生存期只有2个月左右。 分子吸附剂再循环系统 肝脏支持系统，如分子吸附再循环系统 (MARS)，已被用作通往 OLT 的桥梁。 MARS使用木炭和阴离子交换柱选择性去除白蛋白结合物质，并与 RRT 串联使用。MARS 可以减轻介导炎症反应的毒素和细胞因子产生。用 MARS 去除血浆一氧化氮，这种化合物被认为有助于肝衰竭时的内脏和全身血管舒张。然而，迄今为止，HRS 中 MARS 的结果好坏参半。 尽管在前几年治疗进展相对停滞，但最近随着FDA考虑批准特利加压素，HRS的兴趣开始复苏；这在肝病学家、肾病学家和重症医学家中引发了激烈的讨论，因为特利加压素被认为是所有肝病学会的一线治疗方法，而FDA对其的排斥代表了美国HRS管理的一个挫折。无论如何，治疗失代偿性肝病这一严重并发症需要进一步的发展，因为治疗选择仍然非常有限。RRT甚至TIPS在HRS患者与LT确定性治疗之间起着桥梁作用。随着对HRS的重新关注，我们必须确保这些患者接受公平的器官分配。排除性诊断并不意味着对这种仍然被误解和致命的疾病的关注较少。
来源：Clin Liver Dis 26 (2022) 181–201 |
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