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据统计，目前全球约有超 7000 多种疾病以现有制药方式是“不可成药”的。
核酸制药技术的发展打破了针对这些疾病难以成药的桎梏，为疾病治疗甚至是治愈带来新的希望。以脊髓性肌萎缩症（SMA）为例，这是一种由脊髓前角运动神经元变性导致的肌无力/肌萎缩的罕见遗传病。 诺西那生钠注射液是全球首款用于治疗 SMA 的核酸药物，于 2016 年 12 月经美国 FDA 批准上市。这款药物在 2019 年进入中国市场，当时每针价格超 70 万元，2021 年底，该药物被纳入医保，降到约 3.3 万元一针，使得更多患者能够接受治疗。 “整体来说，核酸药物在制药领域算是一个比较新的物种，虽然发展时间较短，但在短期内实现了快速的进步。我们怀揣为广大患者解决实际问题的初心创立了硬核酸公司，希望能够在新技术驱动下，提高核酸药物的稳定性和安全性，降低研发周期与成本，让核酸药物在更多领域可以更好地服务全球尚未满足的临床需求。”深圳市硬核酸生物科技有限公司（简称硬核酸）联合创始人兼首席运营官陈婉婷博士告诉生辉。 
▲图｜硬核酸研发实验室（来源：受访者） 陈婉婷本科毕业于武汉大学生物技术专业，随后进入英国爱丁堡大学，先后取得了基因组分析硕士和医学遗传学博士学位。她在医药领域深耕十余年，拥有丰富的研发、质量管理、项目管理、医学实验室建设运营等经验，曾担任华大基因研究院项目管理中心主任、国际合作总监等职务。 
产业：年复合增长率超200%，核酸药市场增量强劲 DNA 是一切生物遗传物质的基础，DNA 被转录成 mRNA，mRNA 被翻译成蛋白质，核酸制药过程也遵从这些步骤。相较于大部分药物（如小分子、蛋白、抗体药物等）都是在蛋白质层面发挥作用，核酸药物则是从更为基础的 DNA 或 mRNA 步骤开始。 目前，核酸药物的研究主要集中于如何在 mRNA 层面进行调控，进而实现对下游蛋白质的调控。由于核酸药物是采用自体原材料来合成正确的蛋白质（或抑制体内一些蛋白质的合成），因此，它相较于传统的小分子药物会更为精准和高效。 既然核酸药物优势众多，为何多年以来核酸成药方式难以颠覆传统制药产业？对此，陈婉婷归纳为两个方面： 其一，核酸易降解。尤其是裸露的核酸，直接进入人体很容易被直接降解，以诺西那生钠注射液为例，为了防止核酸进入人体被降解，该药物需要采用脊髓穿刺的方式来进行注射，如若采用静脉注射的方式，其在血液循环中很可能会被完全降解掉导致失效。 其二，核酸带负电。即便核酸能够完整的到达靶向器官细胞表面，由于核酸本身带有负电荷，很难穿过细胞膜进入细胞内部并发挥功能。 “基于以上这两点，核酸制药近十几年主要的创新突破点大都聚焦在递送系统方面。”她总结道。 所谓递送，即在核酸外面包裹一层物质防止被降解，同时能够帮助核酸进入到细胞内部。LNP（脂质纳米颗粒）是目前最为成熟的一种递送包裹技术。据介绍，LNP 虽然应用广泛但也存在一些局限性，比如，没有器官靶向性，而且由于 LNP 本身属于脂质，存在一定毒性，可能会引起心血管炎症等副作用。所以 LNP 虽然解决了核酸药物的递送问题，但也带来了毒副作用等问题。 “后来出现很多技术来减少 LNP 的毒性，比如改善LNP的构成，或采用多肽纳米颗粒（PNP）、金属离子等新型材料进行包裹，克服了第一代 LNP 的缺陷，迎来了第二代核酸成药的蓬勃发展，比如 mRNA 疫苗就诞生在这波技术升级背景下，其在效果和毒性之间取得很好的平衡。”陈婉婷指出。 
（来源：Pixabay） 据了解，核酸制药可划分为两个板块：大核酸，主要是 mRNA；以及小核酸，主要是小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）等。就国外而言，疫苗依然是 mRNA 最大的应用场景，目前已经拓展到癌症等其他疾病领域；现阶段国内的绝大部分 mRNA 应用领域也主要集中在疫苗方面。小核酸的应用，目前主要是以遗传病、罕见病为主。 由于遗传病的病理机制较为明确，能够确定是由于哪个基因突变所致，因此就可以实现对这段基因的修复，所以，核酸药物比较适合用于遗传病的治疗。“比如，可以在基因的层面进行基因治疗，整体引入一个转基因；也可以在 mRNA 层面抑制患者体内这段有突变的序列，使其重新生成全长、正常功能的 mRNA，从而重新去表达机体所需蛋白。”陈婉婷解释说。 据介绍，目前全球已经有 16 款核酸药物获批上市，包括 14 款小核酸药物，以及 2 款 mRNA 新冠疫苗。核酸药物的适应症包括遗传病、罕见病、传染病等方面，另外在心血管和代谢病领域也有应用。“核酸药物在众多疾病领域能够发挥作用。针对其他领域的疾病，如果能够确定靶点，从理论上讲其实也都可以采用核酸制药的逻辑进行成药，所以，核酸药物在疾病领域拓展的前景非常广阔，而且拥有很大的潜在市场。”她表示。 市场规模层面，“全球核酸制药市场规模从 2016 年的 0.1 亿美元增长到 2021 年的 32.5 亿美元，年复合增长率达 217.8%。”陈婉婷指出。“就现阶段而言，核酸药物可以说是一个新兴、蓝海市场，后续市场规模应该会有一个很好的增量。”她补充道。 “核酸本身并没有太大毒性，为什么做成核酸药物之后却出现了毒副作用，这是我们最初思考的问题。”陈婉婷坦言，传统解决核酸药物降解的方法是对核酸进行包裹，但包裹又会引入其他的新问题。“于是我们产生了一个大胆的想法：不用包裹的方法，换句话说，当行业大部分都在做'加法’的时候，我们想通过做'减法’的方式来解决这个问题。”她指出。第一，针对核酸容易被降解的问题。“我们从核酸的本质出发研究被降解的机制。核酸作为一段遗传序列，有特定的骨架和碱基，在这个骨架中会有一些核酸水解酶的位点，当核酸处于复杂环境中时，就很容易被这些复杂环境里面的一些酶所降解。”陈婉婷解释说，“基于这些发现，我们的方法是让这些酶识别不了核酸上水解酶的位点，以及把核酸内切酶的水解位点进行有效保护以实现核酸自身的稳定。”她补充说。第二，针对在靶向器官富集的问题。“比较理想状态是核酸药物只在病灶器官进行富集，而不影响其他器官，因此需要解决核酸药物靶向递送问题。另外，解决靶向递送对于核酸药物乃至整个制药产业都具有重大意义。”陈婉婷指出。据介绍，人体内不同的器官细胞会对不同的物质具有亲和性，即器官细胞能够定向地富集某些特定物质。“我们从物理第一性原理出发，在对器官细胞表面分子的亲和性进行研究，然后再反向地对核酸分子进行重新设计和改造，通过个性化修饰让核酸折叠成特定的分子构象，使核酸分子具有跟靶向器官亲和性相一致的物理化学特性，最终实现了核酸（不需要依赖其他任何递送系统）的自主递送。”陈婉婷说道。所谓第一性原理（First Principle），最先衍生于物理学，其不用类比方法去推理，而是把问题拆解到不能再拆解的最基本的层面，然后去向上推理来解决问题。“硬核酸技术就是从第一性出发，将核酸进入特定细胞发挥作用的过程拆解成逐个需要解决的底层问题，再自下而上地从最根本的物理和化学性质尝试解决方案，最后系统化解决问题，而不是类比已有的解决方法仅作局部的性能提升。”她指出。具体到细胞层面，可以是分子大小、电荷、细胞膜内外的渗透压差、基团与细胞膜的亲和性等一些基本的物理化学性质，这些基本性质能够很大程度上决定哪些物质能够进入或无法进入细胞。“所以，我们从这个角度出发来设计核酸最终会呈现的物理化学性质。我们设计的核酸药物可直接通过简单地静脉注射进入人体循环系统，进而实现在靶向器官富集和治疗疾病的目的。”陈婉婷表示。据介绍，硬核酸的创始人，同时也是这项技术的发明人——陈盛培已经在美国孵化此技术四年，基于这项技术开发的核酸药物试验数据表现良好，所以他决定回国创立公司进行技术落地。“2021 年，多年好友陈盛培归国并邀请我共同创立了硬核酸。他主要侧重技术层面，我主要负责公司的运营和管理。目前，公司处于前期的研发阶段，我们通过早期的分子设计和细胞水平的研究积累大量不同器官的数据，接下来，我们希望借着之前在慢性病领域取得的成果，解决针对其他器官系统的递送问题，包括跨血脑屏障的神经系统，以及肝、肺等器官。”她补充说。据了解，硬核酸通过计算物理学、药物动力学、人工智能骨架设计等技术，能够设计并预测不同核酸分子在不同器官组织表面的富集效应，从而指导下一步药物筛选与效能验证。目前，该公司已经开发出核酸序列发现工具 TargetCker™ 与核酸设计生产平台 Curlona™，借助定量细胞学与动物学试验证明该技术路线安全有效。第一，慢性病。“其中，针对非酒精性脂肪肝的研发管线，目前在美国 FDA 已经进入到 Pre-IND 阶段，预计明年可以启动临床Ⅰ期研究，这也是我们所有管线中进展最快的一项。这是一款可以靶向富集到脂肪组织从而显著降低肝脏脂肪的 first-in-class 新药，目前世界范围内都还没有能够直接缓解脂肪肝症状的药物上市，我们的这款核酸药有望填补这一空白。”陈婉婷表示。第二，癌症。“目前开展了一系列癌症方面管线，多数处于比较初期的先导物优化阶段。”她说道。第三，罕见病。“我们自主的开展的第一个管线是脊髓性肌萎缩症。我们正在研发的这款核酸药物，希望达到通过修饰得到的核酸序列静脉注射后不但不会被降解，而且还能够自动富集到脊髓的目的。”她指出，“如果这个项目能够取得临床成功，还可以证明我们的技术能够实现难度非常高的跨血脑屏障（BBB）的药物递送。届时，不仅是针对脊髓性肌萎缩症，对于中枢神经系统的其他疾病，我们的技术都可能会带来全新的药物递送方式。”第四，传染病。主要是针对乙型肝炎和新冠肺炎两条管线，现阶段均正在进行初期的相关研究。“对于新冠肺炎管线，我们主要解决的是肺部的富集问题，后期还可以采用同样的递送逻辑来治疗其他肺病；对于乙性肝炎管线，我们主要是想在 GalNac之外探索和开拓核酸药物在肝部富集的一些新方法。”陈婉婷补充道。“针对人体各个器官的首个管线的流程走通之后，在下一个阶段就可以搭载其他的核酸序列，进而实现更为快速的核酸药物迭代开发以及管线拓展。”陈婉婷表示，“比如针对肺部的管线，通过第一条管线把肺部递送方式（即特定的核酸修饰方法集合）开发出来之后，就可以直接换成对其他肺病有治疗作用的核酸序列，因此可以大幅节省后续项目开发的时间和资源，并提高成功率。”她补充说。据悉，去年 12 月，硬核酸完成了数千万元人民币的天使轮融资。“这一轮融资标志着我们实现了从 0 到 1 的跨越，完成了公司的注册以及分子实验室、细胞实验室、化学合成实验室等研发实验室的落成，更重要的是从仅有两人到十余人，我们成功建立了一支优秀且勤勉的创始团队，大多数成员都是海外名校毕业且在学术界和工业界拥有多年经验的博士和硕士，至此我们目前已经具备了临床前的研发条件。”陈婉婷表示。关于硬核酸短、中、长期的业务发展模式，陈婉婷介绍说，“短期内，我们依然以管线开发为主，通过管线开发来实现各种人体器官的核酸药物自主递送，进而建立起自己的数据和技术壁垒；中期，针对一些进展比较顺利的管线，我们计划在完成 IND 之后，寻求一些大型药企或科研机构的合作来进行下一步的开发；长期而言，当完全具备临床开发和商业开发能力的时候，我们会不断地把成熟的管线推向临床和市场。”据介绍，接下来，硬核酸计划进一步扩大管线的项目立项和早期研发。“我们今年也会计划开展新一轮的融资，实现 GMP 生产线的搭建，以及更多管线项目的开拓。”她补充说。采访接近尾声，陈婉婷坦言，“目前，全球还有数千种疾病以传统制药方式难以开发，而采用硬核酸的逻辑为解决这些问题带来可能性。所以我们的初衷以及愿景，都是希望通过核酸制药技术的升级去解决更多的'无法成药’的难题，将核酸药物技术从科学探索推向产业化落地，缩短开发周期并提高成功率，促进社会福祉，惠及更多患者。”她真诚地说道。
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