【原】【综述】遗传性出血性毛细血管扩张和动静脉畸形——从诊断到治疗的挑战

《Journal of Clinical Medicine》2022年5月 7日在线发表罗马尼亚"Grigore T. Popa" University of Medicine and Pharmacy的Mariana Floria , Elena Diana Năfureanu , Diana-Elena Iov ,等撰写的综述《遗传性出血性毛细血管扩张和动静脉畸形——从诊断到治疗的挑战。Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and Arterio-Venous Malformations-From Diagnosis to Therapeutic Challenges》（doi: 10.3390/jcm11092634.）。

遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia ）是一种罕见的常染色体显性血管疾病，主要表现为黏膜和皮肤毛细血管扩张(the presence of mucosal and cutaneous telangiectasia)以及内脏动静脉畸形（visceral arterio-venous malformations）。后者是肺循环和体循环之间无毛细血管的不正常直接交通，其后果如下:由右向左分流引起的动脉低氧血症;由于缺乏正常滤过性毛细血管床而引起的短暂性脑缺血发作或脑脓肿的反常栓塞；以及由于薄壁动静脉畸形破裂而引起的咯血或血胸(特别是在怀孕期间)[The latter are abnormal capillary-free direct communications between the pulmonary and systemic circulations with the following consequences: arterial hypoxemia caused by right-to-left shunts; paradoxical embolism with transient ischemic attack or stroke and brain abscess caused by the absence of the normally filtering capillary bed; and hemoptysis or hemothorax due to the rupture of the thin-walled arterio-venous malformations (particularly during pregnancy).]。它经常诊断不足，通常表现为动静脉畸形分流的并发症:呼吸困难、慢性出血或栓塞(commonly presenting as complications from shunting through arterio-venous malformations: dyspnea, chronic bleeding, or embolism. )。动静脉畸形不仅存在于肺部，也可在肝脏、中枢神经系统(主要在大脑)、鼻腔黏膜或胃肠道被发现[Arterio-venous malformations are present not only in the lungs, but can also be found in the liver, central nervous system (mainly in the brain), nasal mucosa, or the gastrointestinal tract.]。

首选的治疗方法是栓塞动静脉畸形的输入动脉（embolization of the afferent arteries of the arterio-venous malformations,），这是一种微创手术，疗效高，并发症发生率低，死亡率低。其他治疗方式是手术(切除)或立体定向放射外科(使用辐射)。

对诊断为动静脉畸形的患者需要进行常规筛查，可以防止严重并发症，如急性出血、脑脓肿或中风。临床医生应对动静脉畸形患者进行长期随访，以便在以前治疗过畸形的情况下检测其生长或再灌注情况。尽管两位专家达成了共识，但对医生来说，对动静脉畸形的筛查和处理仍存在诸多争议，对其治疗仍存在诸多挑战。多学科小组在复杂案件中特别有用。

1. 引言

 Osler Weber Rendu病（disease）被称为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)，是一种罕见的常染色体显性血管疾病，主要表现为皮肤和黏膜毛细血管扩张和内脏动静脉畸形(AVMs)。根据在欧洲和亚洲进行的研究，全球HHT患病率估计约为1:50000，但使用美国健康保险数据库进行的分析发现，发病率低得多，为每10000人中0.3。这些不同结果的一个潜在解释可能是对这种疾病的认识不足和缺乏诊断。据估计，全球约有50万至100万人出现HHT的临床表现。

2. 遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断

HHT患者的主要病理是血管网的原发性缺陷（ a primary defect of the vascular network,），其特征是动脉和静脉之间缺乏介入的毛细血管（characterized by a lack of intervening capillaries between arteries and veins）。在遗传水平上，转化生长因子-β (TGF-β)信号通路的多个基因突变参与，通常负责调节细胞增殖、迁移、分化和凋亡[At a genetic level, mutations in multiple genes of the transforming growth factor-beta (TGF-β) signaling pathway are involved, normally responsible for regulating cell proliferation, migration, differentiation, and apoptosis]。一些研究表明，某些亚型的HHT可能是由单倍体不足（ haploinsufficiency）引起的，涉及促进内皮糖蛋白缺失的不同突变，或由基因改变导致内皮糖蛋白结构的变化[ involving different mutations that facilitate endoglin loss , or by gene alterations that could result in changes in endoglin protein structure]。

内脏动静脉畸形是肺循环和体循环之间无毛细血管直接交通的异常，其后果如下(图1):

图1。动静脉畸形:从临床结果到治疗方式。

●由右向左分流引起的动脉性低氧（Arterial hypoxemia caused by right-to-left shunts）；

●伴有一过性脑缺血发作或卒中的反常栓塞，且由于没有正常滤过的毛细血管床而引起脑脓肿（A paradoxical embolism with transient ischemic attack or stroke, and brain abscess caused by the absence of normally filtering capillary bed）；

●薄壁的动静脉畸形破裂引起慢性出血，如咯血或血胸（Chronic bleeding like hemoptysis or hemothorax due to the rupture of the thin wall of the AVMs.）。

2．1． 分类

HHT有三种亚型:

●1型与ENG基因突变有关，编码内皮糖蛋白，并涉及较多的肺和中枢神经系统血管畸形。

●2型与激活素A受体II样1 (ACVRL1)基因突变有关，并与较高的原发性肺动脉高压和肝脏表现发生率有关。这两种类型在大约85%的临床怀疑HHT基因转诊检测的患者中发现。

●3型是一个与染色体5q31相连的子集，但该基因上尚未被识别。

此外，还研究了其他可能导致HHT的基因突变:蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体14型(PTPN14)和ADAM 17与肺动静脉畸形相关。[ protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 14 (PTPN14), and ADAM 17 are associated with pulmonary AVMs. Mutations in the SMAD4 gene, which is normally an essential effector of the aforementioned TGF-β signaling pathway, are detected in less than 2% of cases with clinical suspicion of HHT and determine an increased risk of juvenile polyposis syndrome (juvenile polyposis/HHT overlap syndrome)]SMAD4基因通常是上述TGF-β信号通路的重要影响因子，在临床怀疑HHT的病例中，不到2%的患者检测到有SMAD4基因突变，并确定了幼年息肉病综合征(幼年息肉病/HHT重叠综合征)的风险增加[ an increased risk of juvenile polyposis syndrome (juvenile polyposis/HHT overlap syndrome)]。另一种可能的基因改变是GDF2突变，编码激活素受体样激酶-1配体BMP9，到目前为止只有少数报道[Another possible genetic alteration is represented by GDF2 mutations, encoding the activin receptor-like kinase-1-ligand BMP9, which have only been reported in a few cases so fa]。这些突变与TGFβ信号通路相关，导致主要出现在肺、肝和脑的AVM。除此之外，最近的研究报道了RASA1基因突变的潜在致病作用，并建议将其纳入没有ENG、ACVRL1或SMAD4突变的HHT患者的分子筛查中，可能有助于对其进行正确的诊断。

毛细血管畸形-动静脉畸形综合征（the capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome,）是一种与动静脉畸形形成相关的独特遗传疾病，其定义为伴有周围有白色晕圈的多个椭圆形毛细血管畸形和同时的血管畸形（is defined by multiple oval capillary malformations with a surrounding white halo and synchronous AVMs）。

根据解剖结构，肺动脉动静脉可分为:

●单纯性(一条动脉供应与单天引流静脉的动脉瘤交通)[simple (one artery supplying an aneurismal communication with a single draining vein) ]

●复杂性(两条或多条动脉分支与两条或多条引流静脉交通)[complex (two or more arterial branches with two or more draining veins)]。

2.2.临床诊断

即使它是一种常染色体显性遗传疾病，通常不是从出生时就会有其表现，而是随着年龄的增长而发展。最常见的表现是鼻衄（epistaxis），大约50%的受累个体从10岁开始出现，80-90%的受累个体在21岁之前出现（by the age of 21）。此后，AVMs从青春期开始变得明显，伴随年龄逐渐出现黏膜、皮肤和胃肠道毛细血管扩张。虽然非常罕见，但也有报道少数患有HHT的婴幼儿出现特征性的临床症状，如流鼻血、颅内出血甚至脑动静脉畸形（ infants and young children affected by HHT who exhibited characteristic clinical symptoms, such as nosebleeds, intracranial hemorrhage or even brain AVMs）。

遗传性出血性毛细血管扩张症的临床诊断是基于Curaçao标准、家族史(一级亲属已经诊断出该疾病)或通过对病因突变（ causative mutation）的识别。这些标准具有良好的诊断表现，在疑似HHT的患者中基因检测尤其有用。这些标准对HHT诊断的解释如下:存在三个标准则诊断明确，存在两个标准则提示可能或怀疑HHT，少于两个标准则不可能诊断（The interpretation of these criteria for HHT diagnosis is as follows: the presence of three criteria results in a definite diagnosis, two criteria suggests that HHT is possible or suspected, and for less than two criteria diagnosis is unlikely. ）。

Curaçao标准（The Curaçao criteria）具体如下：

●毛细血管扩张（Telangiectasia）:病变呈粉红色至红色，通常直径0.5 - 1.0 mm，可出现于任何部位，特别是在面部、鼻子、指尖、嘴唇、舌头、口腔、胃肠道粘膜（especially on the face, nose, fingertips, lips, tongue, oral, and gastrointestinal mucosa.）。当施加压力时，这些病变会变白，并在释放后立即重新充满（These lesions blanch when pressure is applied and refill immediately after release.）。由于其壁薄且与皮肤和粘膜表面接近，容易破裂和出血（Given their thin walls and close situation to the surface of the skin and mucosa, they are predisposed to rupture and bleeding）。

●鼻衄（Epistaxis）:HHT最常见的症状是与鼻腔毛细血管扩张有关的鼻衄，可自发性或反复发作，严重时可导致贫血（the most prevalent symptom in HHT is epistaxis related to nasal telangiectasia, which can be spontaneous or recurrent and in severe cases can lead to anemia. ）。

●内脏病变（Visceral lesions）:表现为可发生于各种器官的AVM ，具有特征性的临床表现。胃肠道病变通常通过上消化道或下消化道内窥镜检评估，可能通过大出血或贫血（ massive hemorrhages or anemia）表现出症状。肺静脉动静脉畸形可以是无症状的，也可以表现为出血(咯血、血胸)或从右向左分流的迹象，如低氧血症、发绀、运动耐受性差、呼吸困难、缺氧(直立姿势时氧饱和度下降)、杵状甲（nail clubbing）、红细胞增多症、肺栓塞、心力衰竭、肺动脉高压，[Pulmonary AVMs can be asymptomatic or may present with bleeding (hemoptysis, hemothorax) or signs of right-to-left shunting such as hypoxemia, cyanosis, poor exercise tolerance, dyspnea, orthodeoxia (decrease in oxygen saturation in an upright posture), nail clubbing, polycythemia, pulmonary embolism, heart failure, and pulmonary hypertension ]。经肺动静脉畸形的栓子或感染物质从右至左分流，从而导致的神经系统症状有偏头痛、一过性性脑缺血发作、卒中、癫痫发作和脑脓肿（Neurological symptoms resulting from right-to-left shunting with embolic or infected material through pulmonary AVMs are migraines, transient ischemic attacks, strokes, seizures, and cerebral abscesses.）。经荟萃分析计算，脑脓肿的年发病率为0.92%，脑脓肿为0.32%。肝脏病变可导致充血性心力衰竭、门脉高压、肝衰竭以及后续的脑病，可通过多普勒超声或CT扫描进行评估（congestive heart failure, portal hypertension, liver failure, and subsequent encephalopathy, and can be evaluated either by Doppler US or CT scan）。在中枢神经系统，AVMs可能存在于大脑或脊髓，可确定脑脓肿、一过性脑缺血发作，甚至缺血性卒中。这些病变可以通过血管造影或MRI扫描检查。

●家族病史（Family history）:有受这种疾病影响的一级亲属。

肺动静脉畸形是一种薄壁的异常血管，通常会形成囊状结构，取代肺动脉和静脉循环之间的正常毛细血管。它们通常是多灶性、双侧的，主要位于肺叶基部，提供肺循环和体循环之间的直接交通。随着时间的推移，它们的大小会逐渐增加;青春期、妊娠和肺动脉高压可能是导致这一现象的原因。最近一项以问卷为基础的研究评估了已知患有HHT诊断的妇女对这种疾病及其妊娠期间潜在并发症的认识水平，该研究表明，应更多地致力于适当的咨询，超过90%的受试者没有被正确告知可能的与怀孕相关的风险。在严重疾病患者中，大部分下叶节段动脉含有肺动静脉畸形，与离散性肺动静脉畸形的（those with discrete pulmonary AVMs）相比，神经系统并发症的发生率更高。

最近的一项多中心研究发现，症状性肝动静脉畸形和胃肠道出血是HHT患者死亡的预测因子，与年龄无关。有趣的是，脑动静脉畸形和肺动静脉畸形与研究人群的死亡率没有显著关联。

AVM的风险和严重程度可以通过Schobinger临床分期来评估：

●I期(潜伏期或不活动):局限性充血。如果动静脉畸形较小，儿科患者在这个阶段可以长时间保持稳定[ (latency or inactivity): localized hyperemia. Pediatric patients can remain stable for long time in this stage if AVMs are small. ]。

●II期(扩张):动静脉分流增多[(expansion): increasing of arterio-venous shunting]。

●III期(进展):出现如疼痛、出血或溃疡等症状和体征[(progression): onset of symptoms and signs, such as pain, bleeding, or ulceration.]。

●IV期:有心脏受累和失代偿风险的大型动静脉畸形(large AVMs with a risk of cardiac involvement and decompensation).

目前的推荐建议指出，除非通过基因检测明确排除，有父母一方患该病的无症状儿童中，应怀疑HHT的诊断（Current recommendations state that in asymptomatic children of a parent affected by the disease, a HHT diagnosis should be suspected, unless clearly excluded by genetic testing ）。

2．3.临床辅助诊断（ Paraclinical Diagnosis）

在脑卒中和脑脓肿发生时，肺动静脉畸形可能是临床静默的，因此在出现症状之前发现这些动静脉畸形非常重要。由于胸部X线和血氧水平不够敏感，无法检测肺部动静脉畸形，因此必须使用胸部CT扫描(图2)、磁共振成像、肺血管造影或显影超声心动图（contrast echocardiography）。显影超声心动图使用静脉注射微气泡（Contrast echocardiography uses intravenous injections of micro-bubbles）(图3；补充材料；视频S1)。正常的肺毛细血管床可以去除这些气泡，但如果存在右向左分流，则可以在循环的左侧检测到这些气泡（Normal pulmonary capillary beds remove these bubbles, but in the presence of right-to-left shunting, these can be detected in the left side of the circulation）。

图2。胸部计算机断层扫描显示肺动静脉畸形(箭头)。

图3。图1至图4，显影超声心动图显示进行性混浊化伴微气泡，这是由右至左肺内分流引起的。参见补充材料

经胸显影超声心动图应作为肺动静脉畸形的初步筛查试验。在心内分流术中，气泡会立即出现，但如果存在动静脉畸形，则会延迟5-10个心动周期。分流的严重程度可以通过在一帧中出现的微气泡的数量来评估。尽管这种方法具有广泛得到应用、容易重复、无副作用的优点，但仍应进行CT扫描以确定栓塞的可能性。

对于有明确或疑似HHT诊断的成人患者，应进行肝动静脉畸形的筛查。如果出现提示复杂肝脏动静脉畸形的体征或症状，如肝功能检查异常、腹痛、门脉高压、脑病、肺动脉高压、心脏衰竭或心脏生物标志物水平异常，应使用多普勒超声、多相对比增强CT扫描、或者对比增强腹部磁共振造影。

对于孕妇，肺动静脉畸形的处理建议如下:

●如果没有症状，应首先进行肺部动静脉畸形筛查，根据当地的可获得性和专业知识，可以通过扰动生理盐水经胸显影超声心动图（an agitated saline transthoracic contrast echocardiography），也可以通过低剂量胸部CT平扫。当选择胸部CT检查时，最好在妊娠中期早期（in the second trimester）进行。

●对于表现出肺动静脉畸形症状的患者，应进行低剂量平扫胸部CT扫描的诊断测试。根据有临床指证，这种检查可以在任何胎龄（gestational age）进行。

●在没有其他临床禁忌证的情况下，对肺动静脉畸形的治疗建议从妊娠中期开始。

3. 遗传性出血性毛细血管扩张症：对治疗的挑战

关于以前在第一篇《国际HHT诊断和管理指南（ International HHT Guidelines for Diagnosis and Management）》中提到的问题的新证据已在更新的第二篇《国际HHT指南（International HHT Guidelines）》中得到强调。除此之外，贫血和抗凝，儿科护理，怀孕和分娩是这一病理学中新讨论的主题（anemia and anticoagulation, pediatric care, pregnancy, and delivery are newly addressed topics in this pathology）。现将目前的建议总结如下：

肝脏动静脉畸形的处理：

●对于明确或疑似HHT的成人应进行肝脏AVM筛查。

●对于伴有复杂肝静脉畸形体征或症状的HHT患者，如肝功能检查异常、腹痛、门脉高压、脑病、肺动脉高压、心力衰竭或心脏生物标志物水平异常，应使用多普勒超声、对比增强CT扫描、或者对比增强腹部磁共振造影等诊断性检查。

●强化一线方法应仅适用于出现复杂或症状性肝动静脉畸形的病例，并应适应并发症的具体类型（An intensive first-line approach should only be instated in cases presenting with complicated or symptomatic liver AVMs, adapted to the specific type of complication. ）。

●表现为高输出量心衰和肺动脉高压的HHT患者应由HHT卓越中心和HHT心脏病专家或肺动脉高压专科诊所进行多学科管理（HHT cases that exhibit high-output cardiac failure and pulmonary hypertension should be managed multidisciplinarily by the Center of Excellence for HHT and a HHT cardiologist or a pulmonary hypertension specialty clinic. ）。

●临床医生应使用可用的预测因子评估肝动静脉畸形的预后，以建议选择的部分患者进行更密切的监测。

●静脉注射贝伐珠单抗应考虑由肝脏动静脉畸形引起的对一线治疗反应不足的症状性高输出量心衰。

●对于难治性高输出量心衰、胆道缺血或肝动静脉畸形并发症引起的复杂门脉高压的患者，建议进行对肝移植的评估。

●对于被证实或疑似HHT的患者，应避免行肝活检。

●考虑到肝动脉栓塞是一种具有显著致死致残率的临时性干预措施，不应对肝静脉畸形患者进行肝动脉栓塞。

肺动静脉畸形的处理：

●临床医生应该对所有疑似或确诊为HHT的患者进行肺部动静脉畸形筛查。

●临床医生应使用经胸显影超声心动图作为肺部动静脉畸形的初步筛查检查。

●临床医生应该用经导管栓塞治疗肺动静脉畸形。

●(不论以前是否治疗)临床医生应向诊断为肺动静脉畸形的患者提供以下长期建议：

1. 在有菌血症风险的手术中，应进行抗生素预防（In the event of procedures with risk of bacteremia, antibiotic prophylaxis should be done）；

2. 当静脉通道到位时，应采取特别注意，以避免静脉空气（When intravenous access is in place, special care should be taken in order toavoid intravenous air）；

3.应该避免戴水下呼吸器潜水（SCUBA diving should be avoided）。

●对于肺动静脉畸形病例，应提供长期随访，以诊断未经治疗的动静脉畸形可能的生长情况或经过治疗的动静脉畸形的再灌注情况。

脑动静脉畸形的处理：

●磁共振成像作为一种筛查疑似或确诊HHT患者脑动静脉畸形的方法，应采用一种有或没有对比剂的方案，并实施检测血液产物的序列，以优化灵敏度。

●对于脑动静脉畸形并发急性出血的患者，应建议在具有神经血管专业知识的专科中心进行确定性治疗。

●对于所有其他被诊断为脑动静脉畸形的患者，应推荐在具有神经血管专业知识的中心进行侵袭性检测和个体化治疗。

●对于可能或确诊为HHT并同时伴有无症状脑动静脉畸形的孕妇，最好(应遵循产科指征)将对脑动静脉畸形的确定性治疗推迟到分娩后。

鼻衄的处理：

●在有与HHT相关的鼻衄，应使用湿润鼻腔黏膜（humidify the nasal mucosa）的局部治疗。

●在使用保湿外用疗法（moisturizing topical therapies）不能解决鼻衄的情况下，应考虑口服氨甲环酸（tranexamic acid）。

●如果对局部保湿治疗没有反应，则应考虑采用诸如激光、射频消融、电外科学和硬化疗法等消融治疗鼻部毛细血管扩张（Ablative therapies such as laser treatment, radiofrequency ablation, electrosurgery, and sclerotherapy should be considered for the treatment for nasal telangiectasias, in cases that are non-responsive to moisturizing topical therapies ）。

●对于上述任何一种治疗方法都无法解决的鼻衄，应考虑使用全身抗血管生成药物。

●如果局部应用保湿疗法、消融术和/或服用氨甲环酸后鼻衄改善不足，应考虑鼻中隔真皮成形术或鼻腔闭合术（Septodermoplasty or nasal closure）。

●医生应推荐局部使用鼻腔黏膜增湿剂预防与HTT相关的鼻衄。

●愿意接受治疗的与HHT相关鼻衄患者应转诊至HHT专业的耳鼻喉科医生。

●如果考虑鼻手术的原因不是鼻衄，则应由具有HHT相关鼻衄专业知识的耳鼻喉科医生进行评估。

●对急性鼻衄的干预措施应包括使用清除后再出血可能性较低的材料或产品进行填塞，如润滑低压气动填塞（Interventions performed for acute epistaxis should involve packing with material or products that are associated with a low likelihood of rebleeding upon removal, such as lubricated low-pressure pneumatic packing.）。

胃肠道出血的处理：

●对于可能出现HHT相关出血的患者，应将食管胃十二指肠镜作为一线诊断手段。如果符合大肠癌筛查标准，并且在基因已证实或疑似SMAD4-HHT综合征的患者中，还应进行结肠镜检查。

●如果食管胃十二指肠镜没有发现明显的与HHT相关的毛细血管扩张，应该考虑视频胶囊内镜。

●对与HHT相关胃肠道出血的严重程度应使用以下框架进行评估:

1、轻度:口服铁替代无足以达到目标血红蛋白水平；

2。中度:通过静脉补铁达到血红蛋白目标;

3。严重:即使补充足够的铁或输血也不能达到目标血红蛋白水平。

●应限制在内镜下使用氩气等离子体凝固术。

●轻度与HHT相关胃肠道出血时，应考虑口服抗纤溶药物。

●在中度至重度与HHT相关胃肠道出血时，应考虑静脉内系统性抗血管生成治疗，如贝伐单抗。

儿童静脉畸形的处理：

●对罹患该病父母的无症状的孩子应行诊断性基因检测。

●对无症状的HHT患儿或在出现HHT时有风险的患儿应筛查脑动静脉畸形和肺动静脉畸形。

●大的肺动静脉畸形和那些与氧饱和度下降相关的患者应该接受治疗，以避免大的并发症。

●通常应该每5年重复在无症状的有明确的HHT或有HHT危险的儿童中筛查肺动静脉畸形。

●应对具有高危特征的脑动静脉畸形予以治疗。

贫血的管理和抗凝：

●以下HHT患者应进行对缺铁和贫血的检查。

1. 成人，不论症状如何；

2.出现贫血和/或反复出血症状的儿童。

●铁替代疗法推荐如下：

1. 口服铁剂是治疗的第一步；

2. 在口服铁剂无效、不能吸收或耐受的情况下，对出现严重贫血的患者，应进行静脉补铁。

●红细胞输血的建议如下：

1. 血流动力学不稳定或休克；

2.需要更高血红蛋白靶点的并存病；

3.有必要紧急提高血红蛋白水平的临床环境(如术前或妊娠期);

4.尽管经常静脉注射铁，但血红蛋白水平不足

●应调查贫血的其他原因，以防对铁替代反应不足。

●考虑到HHT患者个体化出血风险，在存在适当适应证时，应给予预防性或治疗性抗凝或抗血小板治疗；与HHT相关出血并不构成这些药物的绝对禁忌证。

●在可能的情况下，应避免双重抗血小板治疗和/或联合抗血小板药物和抗凝治疗（Dual antiplatelet therapy and/or a combination of antiplatelet medication and anticoagulation should be avoided ）。

妊娠和分娩中动静脉畸形的处理：

●临床医生应该解决HHT患者的孕前和产前诊断选择。

●对有脑动静脉畸形症状的孕妇应进行平扫磁共振成像检查。

●近期未接受肺部动静脉畸形筛查和/或治疗的患HHT的孕妇应按以下方法处理:

1.如果没有症状，应首先进行肺部动静脉畸形筛查，根据当地的可获得性和专业知识，可以使用扰动生理盐水经胸显影超声心动图（agitated saline transthoracic contrast echocardiography），也可以使用低剂量平扫胸部CT。当选择胸部CT检查时，最好在妊娠中期早期进行。

2。对于表现出肺动静脉畸形症状的患者，应进行低剂量平扫胸部CT扫描的诊断检查。根据临床需要，这种检查可以在任何胎龄进行。

3。在没有其他临床禁忌证的情况下，肺动静脉畸形的治疗建议从妊娠中期开始。

●以前未接受过肺动静脉畸形和/或脑动静脉畸形治疗的患HHT的孕妇或最近没有进行肺动静脉畸形筛查的患者应该最好是在三级医疗中心，由多学科团队管理。

●在诊断HHT的基础上不应拒绝硬膜外麻醉，也不需要对脊柱血管畸形进行筛查。

●不禁忌有客观定义的，非高危脑动静脉畸形的患HHT的孕妇分娩和阴道分娩。根据具体情况，可能需要在第二产程进行辅助（Labor and vaginal delivery are not contraindicated in pregnant HHT women who harbour objectively defined, non-high-risk brain AVMs. An assisted second stage may be necessary on a case-by-case basis. ）。

对动静脉畸形的治疗(图1)主要集中在导管引导干预(栓塞或硬化治疗[embolization or sclerotherapy])，但也有其他治疗方式，如手术(切除)或立体定向放射外科(使用放疗)。

栓塞治疗是首选的方法，因为它避免了与大手术、全身麻醉和肺实质损失相关的风险。它有良好的成功率，最常见的并发症是胸膜炎性胸痛（pleuritic chest pain），通常是自限性的。其他并发症包括栓塞中使用的器械的移位、肺梗塞、冠状动脉空气栓塞引起的心绞痛和心动过缓[the migration of the device used in embolization, pulmonary infarction, air embolism in the coronary arteries with consequent angina, and bradycardia]。因此，CT扫描应该在手术后3个月6个月进行，然后在3年后再进行。尽管可见肺动静脉畸形完全闭塞，但超过90%的治疗患者对比显影超声心动图仍然呈阳性，不建议进行随访（The contrast echocardiography remains positive in more than 90% of treated patients, in spite of the complete occlusion of visible pulmonary AVMs and is not recommended for follow-up）。

口腔微生物和脑脓肿之间的联系被记录下来。良好的口腔卫生和在牙科手术前，抗生素预防对有菌血症风险的肺动静脉畸形患者是有指证的（A very good oral hygiene is indicated along with antibiotic prophylaxis prior to dental procedures associated with risk of bacteremia for patients with pulmonary AVMs）。此外，考虑到反常栓塞性卒中和脑脓肿的高风险，肺动静脉畸形，无论其直径如何，应得到治疗（In addition to that, given their high risk of paradoxical embolic stroke and brain abscess, pulmonary AVMs should be treated irrespective of their diameters.）。

静脉注射贝伐珠单抗应考虑到症状性高输出性心力衰竭，这是对一线治疗反应不足的肝动静脉畸形的并发症（The intravenous administration of bevacizumab should be taken into consideration in cases with symptomatic high-output cardiac failure arrising as a complication of liver AVMs with an insufficient response to first-line treatment）。

考虑到肝动脉栓塞是一种具有显著致死致残率的缓兵之计性干预措施（a temporising intervention with significant morbidity and mortality），对于肝动静脉畸形患者不应进行肝动脉栓塞。对于难治性高输出量心衰、胆道缺血或肝动静脉畸形并发症引起的复杂门脉高压的患者，建议进行肝移植评估（A referral to evaluation for liver transplantation is recommended in cases of refractory high-output cardiac failure, biliary ischemia, or complicated portal hypertension that arise as complications of liver AVMs）。

表现为高输出量心衰和肺动脉高压的HHT患者，应由HHT卓越中心和HHT心脏病专家或肺动脉高压专科门诊进行多学科管理。

长期来看，无论以前是否治疗过，有肺动静脉畸形记录的患者应避免水下呼吸器（SCUBA）潜水，以避免破裂。此外，在进行与菌血症危险有关的手术之前，应建议使用抗生素预防，并应采取特别注意措施，在静脉通道到位时避免使用静脉内空气（antibiotic prophylaxis should be recommended before procedures associated with the risk of bacteremia and special care should be taken in order to avoid intravenous air when intravenous access is in place）。肺出血和血胸是严重的，可能危及生命的情况，可作为自发性肺动静脉畸形破裂的并发症发生。在被诊断为HHT的患者中，这些临床实体的终生患病率和发病率分别为2.7%和0.16%。

周期性的，自发性出血与缺铁性贫血的发展有关（Recurrent, spontaneous bleeding is associated with the development of iron deficiency anemia.）。鼻衄严重程度评分与年龄、血红蛋白和铁蛋白水平相关（Epistaxis severity scores correlate with age, hemoglobin, and ferritin levels.）。基因突变(ACVRL1、ENG或SMAD4突变)的HHT患者鼻衄严重程度评分较高。抗纤维蛋白溶解的药物（anti-fibrinolytics）似乎是降低鼻衄严重程度的有效治疗方法，长期应用于HHT患者已被证明是安全的。最近一项针对HHT患者的横断面研究评估了按需用聚多卡醇硬化剂硬化治疗对鼻衄频率和严重程度的影响(on-demand sclerotherapy with polidocanol on epistaxis frequency and severity)，结果令人鼓舞。除了显著改善HHT相关的鼻衄外，该方法也被证明在提高生活质量方面非常有用。

在出现消化道出血的患者中，胃肠病学家的基本作用在于定位出血的部位，并尽可能控制出血。在这方面，氩等离子凝血作为一种内镜治疗方法（argon plasma coagulation as an endoscopic therapeutic method），不仅对位于胃和结肠的血管发育不全有帮助，而且对位于小肠的血管发育不全也有帮助，而这些是HHT中经常发生的病变。

最近的一项国际多中心研究评估了贝伐珠单抗治疗HHT相关出血的有效性和安全性，特别是鼻衄和胃肠道出血，显示了与患者基因型无关的显著改善。使用这种重组人源化单克隆IgG1抗体治疗可显著降低出血严重程度和输血的需要，同时总体耐受良好。因此，作者建议在出现HHT相关的严重胃肠道出血或鼻衄的患者中，应考虑该治疗的有益效果。

介入放射学栓塞仍然是AVM的基本解决方案。即使在手术程序合理的选定患者中，确定适当的切除边缘通常也具有挑战性。此外，次全切除术通常与迅速的复发和进展有关：切除术后一年内约有57%的复发率(不考虑同时栓塞)，单独栓塞一年内约有86%的复发率。

对于复杂的动静脉畸形，推荐联合治疗(外科/内科)，最近的研究观察到，在接受雷帕霉素西罗莫司（sirolimus）药物治疗和栓塞治疗的患者中，有明显更持久的反应。

对动静脉畸形的高剂量放射治疗已被证明可诱导其闭塞。放射射线束剂量似乎是影响放射外科或伽玛刀治疗后AVMs血管生成过程的重要因素之一（High-dose radiation therapy of an AVM has been shown to induce its obliteration. Radiation beam doses seem to be one of the essential factors that influence the AVMs angiogenesis process following radiosurgery or gamma knife）。

最近的文献对针对目前推荐的治疗方法没有反应的与HHT相关的出血的潜在新疗法越来越感兴趣。其中一个例子是三苯氧胺（tamoxifen），这是一种选择性雌激素受体调节剂，它已被用于一名有HHT相关性鼻衄和胃肠道出血的输血依赖患者（a selective estrogen receptor modulator, which has been administered in a transfusion-dependent patient with HHT-related epistaxis and gastrointestinal hemorrhage with favorable outcome and no significant adverse effects），结果良好，没有显著的不良反应。除此之外，生长抑素类似物奥曲肽的潜在应用已经在病例报告和小系列中进行了调查，特别是涉及患有严重胃肠道出血的患者。结果令人鼓舞，因为奥曲肽治疗在这些患者中似乎有效，且安全性良好。然而，为了明确这些药物的临床指征，还需要进一步的研究。

4. 结论

遗传性出血性毛细血管扩张症是一种罕见的情况，通常对其诊断不足。临床表现通常是动静脉畸形分流引起的并发症，如呼吸困难、慢性出血或栓塞。它与专家的多种治疗挑战有关。建议对患有这种疾病的患者进行常规筛查，以防止严重的并发症，如脑脓肿和卒中。对于动静脉畸形患者，应进行长期随访，以诊断未经治疗的动静脉畸形可能的生长情况或已接受治疗的动静脉畸形的再灌注情况（A long-term follow-up should be provided in cases with AVMs, in an effort to diagnose the possible growth of untreated AVMs or the reperfusion of those that have undergone treatment.）。尽管已有两项共识，但专家对AVM的筛查和管理仍存在一些争议。多学科小组在复杂案件中很有用。