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河北医科大学第四医院重症医学科 刘波 朱桂军 重症行者翻译组 摘要 在急性循环衰竭患者中，扩容的首要目的是增加心输出量。但是，这一预期效果是不稳定的，在许多情况下，液体输注并不会带来任何血流动力学方面的好处，只能起到一些有害的作用。目前已经证明过量的液体摄入是有害的，特别是在急性呼吸窘迫综合征和脓毒症或感染性休克的患者中。这就是为什么在决定进行扩容之前，应用一些测试和指标来评估“液体反应性”的原因。虽然前负荷指标已经用于这一目的很多年了，但由于对其生理学机制认识的加深而一再被证明是不可靠的。所以引入了“动态”指标来作为替代方案。这些指标是基于心肺交互作用、体位改变或输注少量液体所引起的前负荷状态的变化而导致的心输出量或每搏量的变化。血流动力学效应和这些代表液体反应性的“动态”指标的可靠性现在已经被反复证实。根据它们各自优点和局限性，归纳出它们的临床意义和适用的临床环境。 关键词：扩容；被动抬腿试验；心肺交互 前言 在大多数急性循环衰竭的病例中，液体管理是第一治疗措施。它的目的是增加心输出量和提高氧输送。然而，除了非常严重的绝对或相对低血容量的患者之外，给予出血、严重的细胞外脱水或感染性休克的初始阶段的患者液体治疗，最终只有一半患者的心输出量显著增加。目前研究已经证实，在没有前负荷依赖性的情况下，扩容不会产生有益效果，只会带来有害影响。因此，在输液之前，预测液体是否会增加心输出量，是合理减少液体输入，避免液体输注带来有害影响的一种策略。 在过去的二十年里，已经发展了多种测试和指标用于监测前负荷的依赖性和预测液体反应性。它们包括诱导或观察心脏前负荷变化，以及测量由此引起的心输出量或每搏量的变化。这些变化的幅度使人们能够预测哪些变化是由输液引起的。 哪些检查和指标可用于未插管或者已插管但仍有自主呼吸的患者？这些测试在实践中应该如何进行呢？它们的局限性是什么？它们可以在什么条件下使用？实施这些措施的整体策略是什么？我们将在这篇综述中基于文献中的最新数据来回答这些问题。 预测液体反应性的概念是什么？ 急性循环衰竭患者的输液目的是增加体循环平均压，从而增加静脉回流，以增加心脏前负荷，提高心输出量。然而，在20世纪80年代早期就发现，似乎只有一半接受液体治疗的患者表现出每搏量和心输出量的增加。这可以通过生理学机制来解释。心脏前负荷和每搏量之间的Frank-Starling关系是曲线式的，并且仅在前负荷依赖状态下(即，处在曲线的上升阶段)才能对扩容有反应。然而，这个斜率，是由两个心室的收缩功能决定的，因人而异，从基本的临床数据无法确定。这是问题的第一部分。 第二部分是稍后会强调的液体对于危重病人的危害性。液体有许多有害影响，特别是在有脓毒症、肺损伤、肾衰竭或腹部问题的重症患者中。液体平衡甚至是不受其他因素影响的，并与这些患者死亡率相关的一个独立因素。因此，似乎给没有液体反应性的病人输注液体不但没有效果，而且是有害的。就像任何疗效不确定且副作用很大的药物一样，只有在几乎确定疗效的情况下才有必要给患者输液。预测液体反应性的概念是基于只有处于依赖前负荷状态的危重患者才应该给予液体治疗。这应该会减少液体过负荷，并最终改善这些患者的预后。 必须放弃静态的指标！ 多年来，是否给予患者液体治疗决定于中心静脉压（CVP）或者其他反应心脏前负荷的静态指标。然而，目前相当多的研究已经清楚地表明，这种策略是行不通的。也许在阈值之外，给定的心脏前负荷水平并不能预测对扩容的反应。从图中可以看出，不同坡度的心功能曲线叠加在一起，横坐标上的给定值并不能决定曲线的斜率，因此也不决定前负荷依赖性的程度。另一个原因是，在我们感兴趣的自主呼吸人群中，由于在不规则和快速的呼吸情况下，压力是很难准确测量。在CVP或肺动脉嵌顿压波形曲线上分辨出呼气来测量血管内压力，以克服胸内压力的影响是很困难的。 尽管生理学机制和大量研究已经证明了这一点，但令人惊讶的是，许多重症医学医师仍然使用中心静脉压（CVP）来决定是否应用液体治疗。在这一点上必须指出的是，多年来拯救脓毒症运动指南一直推荐这种策略来治疗脓毒症患者。 与这种“静态”指标相反，监测前负荷依赖性的“动态”指标是基于观察由心脏前负荷变化所引起的每搏量或心输出量的变化，这些变化是自发的或由特定试验引起的。其中一些测试和指标不能用于有自主呼吸的病人。 脉压随呼吸的变化是非常可靠的，但只能用在没有自主呼吸的机械通气情况下。下腔静脉或上腔静脉直径的变化也是如此，不管怎样，这是一个不太可靠的反应前负荷的指标。然而，一项研究表明，在自主呼吸患者中，标准化深吸气引起的下腔静脉直径的变化可以可靠地预测液体的反应性。 补液试验 什么是补液试验？ 测试前负荷依赖性的最简单方法是补液，并测量由它引起的心输出量的增加。这种“补液试验”的方法实际上已经应用多年。 如何实施？ “经典”补液试验是在30分钟内输注300到500毫升液体。可以应用晶体液或者胶体液，但在感染性休克患者中不推荐使用胶体液。而且液体输注的有效性评估必须体现在如尿量、皮肤花斑及乳酸等方面的改善基础上。而且液体的输注所带来的血压或心率同时的变化很难直接反映出心输出量的变化，所以应该通过直接测量心输出量来评估。 最后，该方法的建议者推荐设置中心静脉压（CVP）上限为15mmHg为安全限值来避免液体过负荷的风险。 局限性是什么？ 补液试验最明显的局限性在于，它不仅仅是一种“测试”，而是液体治疗本身。对于没有容量反应性的患者，不可能从患者体内取出已经输注但没有疗效的液体。从实际情况来说，在许多急性循环衰竭患者的最初几个小时内可能需要反复的实施补液试验，这本身就有可能导致液体过负荷。 迷你补液试验 什么是迷你补液试验？ 这个方法原则是在“标准”补液试验的局限性基础上，应用几十毫升的胶体或晶体的输注来代替300-500毫升的液体。心输出量对这种小容量的补液试验的反应性可以用来预测更多液体容量所带来的影响。该试验基于以下假设:少量液体可以显著增加心脏前负荷，而这种前负荷的增加足以验证两个心室对前负荷的依赖性。当然，该试验的前提是尽管引起的心输出量变化很小，但仍然能够被测量出来。 如何实施？ 第一项关于“迷你补液试验”有效性的研究报道了在几分钟内注射100毫升羟乙基淀粉，其效果通过经胸超声心动图的速度-时间积分(VTI)变化来衡量。 在接下来的多项研究中，测试了50到150毫升的液体，包括胶体和晶体。然而，一些使用较小容量液体的研究显示可靠性较差。 局限性是什么？ 迷你补液试验的第一个局限性是，即使它使用的液体容量小于传统的补液试验，但它仍然可能在数小时内重复几次，这导致的后果就是增加了总液体量。 第二个局限性与测量心输出量变化的技术有关。事实上，少量的液体只能引起心脏前负荷的微小变化，即使在有液体反应性的情况下，也只能引起心输出量的微小增加。用于定义试验阳性的阈值也很低。这意味着测量心输出量的技术必须非常精确。从这个角度来看，值得注意的是超声能够测量VTI最小的显著变化只有10%。相比之下，脉搏轮廓分析可以检测到低至1.3%的心输出量变化，可能更适合于迷你补液试验。研究表明，微量液体刺激引起的脉压变化的减少可以检测出前负荷反应性，但这项研究是在深度镇静的患者中进行的。而对于具有自主呼吸的患者能否使用这种方法需要进一步的研究。 呼气末阻断试验 什么是呼气末阻断试验？ 这项试验是基于机械通气的血流动力学效应，只能用于插管患者。然而，不像脉搏压，每搏量或腔静脉直径的引起的变化，它可用于具有轻微自主呼吸活动的患者。 在正压通气情况下，呼吸机的每次送气都会增加胸腔内压力，并且会传递到右心房内。这会周期性地导致全身静脉回流的压力梯度下降(平均静脉压-右房压)和心脏前负荷下降。因此，在呼气末停止通气可以降低系统静脉回流障碍。在呼气暂停期间，右心前负荷增加。并且会从右心传递到左心。如果每搏量和心输出量增加，就可以判定两个心室具有前负荷依赖性。 自从2009年发表了第一项研究以来，大量的研究已经开始支持呼气末阻断试验的有效性。并且最近的荟萃分析中得出结论是测试是有效的。心输出量增加的阳性阈值是5%。 如何实施？ 在机械通气患者中，测量初始的心输出量。患者的病情必须足够稳定，该值才能被认为是可靠的参考值。在呼气末停止通气，方法与通常用来测量内源性呼气末正压的程序相同。重要的是，等待时间至少应为15秒(图1)。原因在于，连续测量心输出量的设备是以几秒钟的移动平均值进行测量的，往往会延迟心输出量达到的最大值出现在屏幕上的时间。记录在15秒结束时测量的心输出量的最大值，并计算与通气暂停前的数值相比的变化百分比。 测量心输出量的技术必须满足两个标准条件。首先，它必须能够实时监测到心输出量的快速变化。第二个标准是，这项技术必须足够精确，能够测量心输出量仅有几个百分点的变化。 脉搏轮廓分析是一种非常适合此测试的精确技术，已在多项研究中使用。与之相比较，心脏超声和其他超声技术因为缺乏足够的精确性，对于这个测试来说可能不那么可靠。从这个角度来看，我们的团队已经证明，要与超声心动图一起使用，15秒的呼气末阻断（EEXPO）试验必须与15秒的吸气末阻断(EIXPO)试验相结合，并且两次试验应间隔数秒使患者的病情再次稳定。在有前负荷依赖性的情况下，主动脉VTI在呼气末阻断（EEXPO）期间增加，而在吸气末阻断(EIXPO)暂停期间下降，其变化程度比前负依赖性的变化更大(图1)。如果前后两次试验的结果绝对值相加大于15%，则能够预测患者的前负荷依赖性。另一方面，如果在呼气末阻断（EEXPO）暂停期间仅考虑VTI的变化，虽然灵敏度和特异度是正确的，但诊断阈值仅为4%，与超声心动图的准确性相比太低了。经食道超声检查也得到了类似的结果，它与超声心动图一样缺乏精确性。 局限性是什么？ 一些研究表明，在潮气量为6mL/kg的患者中，呼气末阻断（EEXPO）试验的可靠性低于潮气量为8mL/kg的患者。然而，并不是所有的包含小潮气量通气患者的研究中都得出这种结果。呼气末正压水平似乎不影响呼气末阻断试验的可靠性。
图1执行呼气末阻塞试验的规则。EEXPO：呼气末阻断；EIXPO：吸气末阻断；CO：心输出量。 当然，这项测试不能用于有强烈自主呼吸活动而无法支持长达15秒呼吸暂停的患者。另外，如上所述，测试需要直接测量心输出量。 被动抬腿试验(PLR) 什么是被动抬腿实验？ 当病人从30-45度的半卧位转变到平卧位且下肢再抬高30-45度的位置时，一部分淤滞在下肢和内脏的静脉血回流至心脏。由此产生的心脏前负荷增加模拟了补液试验的效果。事实上，PLR已被证明会引起全身平均充盈压的显著增加。与补液试验不同的是，PLR测试的主要优点是当患者恢复到半卧位时是可逆的。与使用心肺相互作用的测试相比，PLR测试的优点是可以用于没有机械通气或机械通气但有自主呼吸的患者。 目前大量的研究表明，这项测试是可靠的。判断阳性结果的阈值为心输出量增加10%。最新版的拯救脓毒症运动指南建议使用PLR指导感染性休克患者的液体治疗。 如何实施？ 在基线状态时收集心输出量，每搏量或其替代指标的第一次测量值，且确保所收集的数值稳定。然后必须遵循简单的规则才能使测试可靠（图2）。首先，它必须从半卧位开始。如果测试从水平位置开始，其并没有动员储存于内脏大量静脉血，这使得测试不如开始时躯干倾斜30-45度时灵敏。与用手提着病人的脚后跟抬起下肢来进行测试相比，使用电动床的自动移动是更好的选择。这可以防止由于用手直接操作可能造成患者的痛苦而产生假阳性结果。通常需要记录在一分钟内出现的心输出量或每搏量的最大值，并计算与测试前测量的值相比增加的百分比。而且为了确保了所收集的基线值确实是稳定可靠的，在测试结束患者恢复到半卧位时，监测心输出量或每搏输出量是否恢复到基线值。 最重要的是，不能通过测量血压的改变来判断是否是阳性结果，已经有多项研究报道证实了，测量血压是不可靠的，可能会产生一定的假阴性结果，测试必须通过直接测量心输出量或每搏量来进行。 用于测量心输出量的技术必须能够测量在短时间内发生的变化。事实上，心输出量在达到最大值之后，测试所产生影响可能会减弱，尤其是在血管扩张和毛细血管渗漏明显的患者中更为显著。因此，由于重复推注冰水需要时间，经肺热稀释法是不合适的。而脉搏波形分析的使用是更加简单的。对于超声心动图，VTI的变化与心输出量成正比，而不需要测量左心室流出道的面积。 二氧化碳描记是一项无创的技术，它可以利用呼气结束时的二氧化碳来监测心输出量的变化。但是，呼出气体中二氧化碳的变化只能是由心排血量的变化引起的，所以测量的前提是通气必须是完全稳定的。该方法不适用于有自主呼吸的患者，而这篇综述正是针对这些具有自主呼吸的患者。 通过临床检查评价血流动力学状态越来越受到重视。一项研究报告称，该测试可以通过测量毛细血管再充血时间来代替。然而，为了确保测量的可重复性，毛细管再充盈时间是根据标准化方法测量的，但该方法在当前实践中不能使用。 最近，我们的研究团队报道了体积描记灌注指数的变化能够跟踪PLR试验中心输出量的变化，因此PLR引起的灌注指数的变化能够反应出前负荷依赖性。但这些结果无疑需要进一步研究证实。而且尽管在测量中一些患者的灌注指数信号不稳定，但这是一个很好的测量方法。 局限性是什么？ 首先，正如我们已经看到的，进行PLR测试最主要的局限性是需要直接测量心输出量。另外，对于颅内压增高的患者禁用该检查。且腹内高压的患者可能会阻碍下肢血液的回流，当然也会减少内脏器官的血液流动。这会导致PLR试验出现假阴性。
图2执行被动抬腿测试的规则。CO：心输出量 这种试验在俯卧位的病人身上是不可行的，在这种情况下，可以使用反向Trendelenburg方法来代替PLR试验。 何时以及如何使用这些测试和指标？ 应该始终记住的是前负荷依赖是一种生理状态，患者不应该仅仅因为前负荷依赖性的指标或测试呈阳性而接受液体治疗。补液之前应该先考虑两个问题。第一个问题是，是否有证据表明对于机体需氧量来说心输出量是不足的。例如，高乳酸血症、中心静脉血氧饱和度降低、尿量减少或静脉-动脉二氧化碳分压差增加都是这方面的证据。 第二个问题是，液体治疗的益处是否大于其所带来的风险，应避免液体过负荷的发生。液体治疗的效果既不稳定又可能造成危险。正如各种用于危重病人的治疗一样，我们必须谨慎评估其有效性以及其带来的风险。血管外肺水和肺血管通透性、中心静脉压、氧合指数、腹内压的高低无疑是评估扩容危险性的指标。 值得注意的是在某些条件下，前负荷反应性是不变的，并且必须在不考虑我们描述的任何指标和测试的情况下进行液体治疗。而当患者出现明显的液体或者血液的丢失，或处在脓毒症的初始阶段时，实施液体反应性测试可能会导致液体治疗的延误。 最后，如果在复苏降级阶段使用测试来决定是否给予液体治疗是非常有用的。这个阶段的治疗目标是清除体内过多的液体，问题是在不影响血流动力学前提下清除多少液体是合适的。只有在确定前负荷减少不会导致心输出量降低的情况下，才能保证液体的清除是安全的。在机械通气撤机时，PLR试验能够可靠地预测自主呼吸试验可能会导致的肺水肿的发生。 阳性还是阴性？ 检测前负荷反应性的任何指标或任何测试都不是完美的。首先，正如我们所看到的，它们都有自己的使用条件，即使在它们的最佳使用条件下，它们的敏感性和特异性也不是完美的。 此外，推荐的诊断阳性阈值都不是绝对的。必然会有一个灰色地带，在这个灰色地带中，敏感性和特异性并不是一定可靠的。这可能与测试的不可靠性有关，也可能与用于评估其效果的测量方法缺乏精确性有关。最后，应该记住的是心脏前负荷和心输出量之间的关系是曲线式的。因此，如果观察到的变化与文献报道的阈值相差甚远，则应更有把握地根据测试结果来决定是否给药。在未来，这种相当粗略的预测治疗效果的方式很有可能在一定程度上被基于机器学习的更复杂的预测分析所取代。 结论 目前已经清楚地证明，补液是一种疗效不稳定且风险性较高的治疗方法。因此预测其效果以避免给无心脏前负荷依赖性的患者补液是合理的。目前有数种方法可以评估心脏前负荷状态。进行多项测试的优点是能够规避各项测试的局限性，并在结果接近推荐阈值时做出合理的判断。测试前负荷反应性除了对补液的疗效进行适当的评估外，还能够有助于更安全、更精确地指导液体治疗策略。 |
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