Role of Ureteroscopy in Treatment of Upper Tract Urothelial Carcinoma输尿管镜在上尿路上皮癌治疗中的作用上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 并不常见，占所有尿路上皮肿瘤的不到 10%。输尿管镜治疗 (URS) 是低风险疾病的一线治疗方法，并且由于技术进步和手术经验的增加而得到越来越多的应用。本综述着眼于与 URS、新兴技术以及腔内辅助治疗在 UTUC 管理中的作用相关的患者结果。URS 已在 UTUC 的管理算法中确立了自己的地位，并且大量证据支持其用于低风险疾病，其中肿瘤学结果可与传统的肾输尿管切除术 (RNU) 相媲美。现在可以使用 URS 管理较大的肿瘤，其发病率低于根治性手术，但相关的局部复发率和进展为 RNU 的风险更高，因此，患者选择和密切监测仍然是关键。尽管新型聚合物和可生物降解支架的开发可能会改善药物向上尿路的输送，但在 UTUC 中辅助腔内治疗（丝裂霉素 C 或 BCG）的证据有限。URS 在低风险 UTUC 中具有明确的作用，其在较大肿瘤中的使用似乎适合选定的患者队列。辅助腔内治疗的疗效尚未确定，尽管输送技术的发展是有希望的。同样，预计激光技术的进一步发展将进一步扩大 URS 的作用。介绍上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 并不常见，占所有尿路上皮肿瘤的不到 10%。在诊断时，发现 60% 的 UTUC 是侵入性的，根治性肾输尿管切除术 (RNU) 传统上是金标准治疗 [ 1]。在过去的三十年里，在选定的 UTUC 病例中使用内窥镜管理已经积累了经验。UTUC 的内窥镜管理可以通过经皮或输尿管镜方法进行。输尿管镜管理 (URS) 越来越多地用于经皮途径，这归因于许多因素，包括改进的输尿管镜设计、柔性器械的出现和激光技术的进步。这些技术因素与经验的增加和手术技术的传播相结合，这是由于病例集中在大手术单位 [ 2]。虽然输尿管镜治疗 UTUC 的早期经验仅限于特定患者群体，例如双侧 UTUC、孤立性肾单位或已确诊的慢性肾病，但随着时间的推移，内镜治疗的适应症已经扩大。2020 年发布的最新 UTUC 的 EAU 指南建议对所有低风险肿瘤进行肾脏保留治疗，输尿管镜治疗是适合它的病变的第一线治疗 [ 3 ]。低风险 UTUC 定义为单灶性疾病、肿瘤大小小于 2 厘米、细胞学分级低、输尿管镜活检分级低、横断面成像未见侵入性方面 [ 3 ]。对低风险患者进行输尿管镜治疗的基本原理是，由于肾功能的保留和手术发病率的降低，总体生存结果可能优于 RNU。然而，内镜下治疗的患者需要密切监测，因为复发和进展为 RNU 是有据可查的事件。我们讨论了 URS 对 UTUC 的扩展作用，重点是肿瘤学结果、腔内治疗、肿瘤消融方式和新兴技术。文献检索在 2000 年 1 月 1 日至 2020 年 8 月 30 日期间，对 Medline 和 Embase 在线数据库的英语出版物进行了文献搜索。使用的搜索词为“上尿路上皮癌”、上尿路移行细胞癌、“UTUC”结合“内窥镜管理”或“输尿管镜检查”或“URS”，或“RIRS”或“逆行肾内手术”，或“激光消融”或“肾输尿管切除术”或“丝裂霉素”，或“MMC”或“BCG”或“膀胱内复发”。论文由两位作者（NJ + HD）独立鉴定和筛选。描述<40名患者的生存结果的研究被排除在外。对于描述腔内治疗的研究，至少需要 10 名患者才能纳入。纳入了 40 篇论文进行最终分析，并综合了相关研究进行叙述性回顾。纳入标准- 所有关于接受 UTUC 内镜治疗的患者的英语研究报告
排除标准
搜索结果汇总在系统评价和元分析 (PRISMA) 流程图中的首选报告项目中（图 2）。1) [ 4 ]。URS 和 RNU 的比较结果在过去的二十年中，UTUC 的 URS 使用率呈上升趋势。对国家癌症数据库 (NCDB) 10 年期间（2004-2013 年）的分析强调了这一点，该分析显示内窥镜消融率从 9.8% 增加到 11.5%，而 RNU 的总体率从 59.6 下降到 56.7 %[ 5 ]。此外，一项类似时间段的分析发现，在学术机构接受治疗、年龄较大且合并症较少的患者更有可能接受内镜治疗而不是 RNU [ 6 ]。只有少数研究比较了 URS 与 RNU 的结果，其中不包括随机对照试验，因此，大多数纳入的研究是回顾性病例系列研究或比较研究（表1) [ 7 – 25 , 26 ·]。比较研究的结果应该谨慎解释，因为接受 URS 的患者通常有这种方法的必要适应症（例如孤立肾或双侧肿瘤），通常经过仔细选择，并且可能处于较低阶段。此外，仅由 URS 管理的患者的明确病理阶段并不总是可用的，因此通常无法与接受 RNU 的患者进行直接比较。此外，在报告该数据的研究中，RNU 研究组中侵入性 UTUC 阶段 (≥ pT2) 的分布显着更高（RNU 高达 67%，URS 高达 24%），进一步扭曲了分析。
在纳入的研究中，URS 的 5 年癌症特异性生存率 (CSS) 为 71.2-94.7%，而 RNU 组为 64-92%。在由 URS 管理的患者中，RNU 的进展率为 8.9-53%。关于接受初始输尿管镜治疗后延迟 RNU 的患者的生存结果存在相互矛盾的报道。两项利用监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据的研究将接受初级 RNU 的患者与接受初始内镜治疗后 RNU 的患者进行了比较。第一项比较了接受 RNU 的 838 名患者与初始内镜治疗后接受 RNU 的 167 名患者，发现后一组的 5 年 CSS 显着更差（HR 1.69，95%CI 1.07-2.69）个月，但总体上没有显着差异生存 (OS) [ 6]。第二个是对 453 名低级别 UTUC 患者的倾向评分分析，报告称虽然延迟 RNU 组在前 24 个月内有相似的结果，但在此期间之后，生存曲线差异显着，接受治疗的患者 OS 和 CSS 较差初步内镜管理。此外，接受延迟 RNU 的患者的 CSS 与仅接受内镜治疗的患者相似 [ 13 ]。另一方面，Gurbuz 等人。分析了一个国际多中心数据库，发现内镜干预后延迟 RNU 的患者（n = 175）与原发 RNU（n = 1093）相比，5 年 CSS 没有差异，分别为 77% 和 73%（p = 0.365）[ 9 ]。此外，消融治疗史与癌症特异性死亡率无关（HR 0.79 [0.55–1.22] p = 0.185）[ 9 ]。总体而言，在承认报告研究的局限性的同时，URS 结果在短期内可能与 RNU 在精心挑选的低级别肿瘤中相似。不过，进展为 RNU 的速度仍然很高，因此密切监测至关重要。输尿管镜消融术后生存结果与 RNU 相比，URS 允许诊断评估和原发性肿瘤消融，具有保留肾脏和降低手术发病率的优点。这些研究中的大多数是回顾性的单中心系列，由于这种情况的罕见性，对国家数据集进行了一些报告分析。对纳入研究的分析显示，患者人数在 40 至 186 人之间，中位年龄为 65 至 75.2 岁。随访时间在 11.7 至 96 个月之间存在很大差异。纳入研究的 5 年总生存率为 57% 至 75%，5 年癌症特异性生存率为 64% 至 94.7%（表1）。苏格兰等人。报道了 168 名患者中最大的 URS 回顾性系列之一，报告平均肿瘤大小为 16.8 毫米，发现 5 年 CSS 为 92.6%，无复发生存率为 30% [ 26 ·]。值得注意的是，跨研究报告的 CSS 可能被高估了，因为组织学确认并未普遍进行，并且高达 16% 的视觉怀疑 UTUC 可能存在良性病理 [ 27 ]。转移进展的报道并不常见，但之前的报告估计，URS 后的合并率为 9%，低风险疾病的 5 年无转移生存率为 94% [ 27 ]。上尿路复发输尿管镜术后管理初始 URS 肿瘤消融后的复发率为 19-90.5%，进展为 RNU 的率为 8.9-53%（表1）。许多研究已经检查了预测 URS 后复发或进展为 RNU 的风险因素。莫哈帕特拉等人。报道了两个机构的一系列 170 名患者，其中 89 名患者进展为 RNU。他们发现，在进展为 RNU 的患者中，输尿管镜检查、活检分级和尿细胞学阳性率较高。此外，他们计算出 URS 后 2 年不接受 RNU 的概率为 50%，URS 后 5 年为 20% [ 28 ]。在另一组 41 名内镜下治疗的患者中，肿瘤分级也可以达到无复发生存的预测状态 [ 29 ]。肿瘤大小是影响URS成功的重要标准。Defidio 等人。据报道，在 60 名患者的队列中，通过内镜管理的 UTUC > 1 cm 的 5 年疾病特异性生存率 (DSS) 较差（93% 对 67%）[ 23 ]。另一项对 92 名接受钬/钇铝石榴石 (Ho:YAG) 激光治疗的患者进行的队列研究，中位随访时间为 52 个月，报告显示肿瘤大小 < 1 cm 与 > 1 cm 的无进展生存期无统计学差异厘米（68% 对 72%）。本研究中疾病进展的唯一独立预测因子是初始活检时的肿瘤分级 [ 30·]。苏格兰等人。报道了一项回顾性队列研究，其中 80 名患者（中位 FU 43.6 个月）由 URS 管理的 5 年 CSS 管理的低级别 UTUC > 2 cm 为 84%。然而，90.5% 的肿瘤复发，20% 需要 RNU [ 22 ]。最近一份涉及 87 名 UTUC 患者的 343 例 URS 的报告报道，在肿瘤 > 2 cm 的初始 URS 后平均随访时间为 4.9 个月时，局部复发率为 46%，而平均随访时间为 71%。9.9 个月的肿瘤 < 2 cm。这表明较大的肿瘤往往会在局部更快地复发，但在 12 个月的 URS 管理后，较大肿瘤组中只有一名患者需要 RNU [ 31 ]。在其他报告中，肿瘤位置和膀胱癌既往史也与较高的局部复发率相关，尽管这尚未得到一致的记录 [ 20 , 27 ]。总体而言，数据表明肿瘤大小和分级仍然是 URS 初始成功的重要预测因素。虽然可以用 URS 治疗较大的肿瘤（> 2 cm），但早期复发率可能很高，并且密切的内镜随访仍然至关重要。URS 术后膀胱内复发率中位随访时间为 46-60 个月的纳入研究报告了 10% 至 60.6% 的膀胱内复发。据报道，先前合并的膀胱内复发率为 34% [ 27 ]。尽管膀胱内复发取决于几个混杂因素，包括膀胱癌的既往史、肿瘤分级和分期，但有人认为 URS 在 UTUC 中的表现也可能是这一点的独立预测因子。在对 2382 名患者的荟萃分析中，既往 URS 患者的膀胱内复发率为 39.2-60.7%，而未接受 URS 但直接进行 RNU 的患者为 16.7-46% [ 32]。在汇总分析中，发现在 RNU 之前 URS 的表现与膀胱内复发率之间存在统计学上的显着关联。激光烧蚀模式和新兴技术钬/钇铝石榴石 (Ho:YAG) 和钕/钇铝石榴石 (Nd:YAG) 激光器已在 UTUC 的管理中得到广泛描述。Ho:YAG 激光能量很容易被水吸收，必须与组织接触才能实现肿瘤消融。Nd:YAG 激光具有更大的穿透深度（4-6 毫米），对肿瘤提供更深的凝血和消融效果。最近，已在多个系列中描述了 UTUC 的铥/YAG (Thu:YAG) 消融。周四：YAG 提供连续波和较低的组织穿透力，从而为治疗软组织疾病提供良好的汽化和凝血特性，尽管它似乎确实会导致更多的组织坏死 [ 33]。我们审查中包括的四项研究使用了 Thu:YAG，两项与 Ho:YAG 结合使用，两项单独使用。使用 Ho:YAG 或 Nd:YAG 的纳入研究显示，在使用 Thu:YAG 的研究中进展为 NU 的率为 16.6-35.9%，而在使用 Thu:YAG 的研究中为 8.9-13.5%，而上尿路复发率为 24.6-90.5%，而对于 Thu:YAG 为 19.2-49%[ 14、21、24、25 ] 。 _ _ _ _ _ Defidio 等人 (2011) 在一项多中心欧洲研究中报告了 Thu:YAG 和 Ho:YAG 的比较结果。他们研究了 59 名患者，并报告了 Thu:YAG 的非劣效无复发生存率。然而，他们报告了在 < 1.5 cm 的肿瘤中出血率和黏膜穿孔率降低，消融效率提高。对于 > 1.5 cm 的肿瘤，Thu:YAG 的消融效率没有差异 [ 34]。Thu:YAG 最大的单中心经验描述了 42 名患者的结果，中位年龄为 68 岁，中位随访时间为 26.3 年。上尿路复发率为 19%，9.5% 进展为 NU。主要并发症发生率（Clavien > 3）为 2.4% [ 24 ]。共焦激光显微内镜 (CLE) 技术正在评估其在 UTUC 中的应用。该技术将允许在 URS 时改进对肿瘤的检测，这可能会导致改进的肿瘤消融。瓦纳科尔等人。研究了 186 名接受 CLE (Cellvizio) 技术和使用 Ho:YAG 和 Thu:YAG 组合消融的 URS 患者。他们报告了 49% 的上尿路复发率和 13.5% 的 RNU 进展率，尽管 186 名患者中只有 23 名使用了 CLE [ 21 ]。新型铥光纤激光器 (TFL) 正在成为一种很有前途的泌尿外科治疗工具，具有更好的能量吸收、有限的穿透和有限的碳化等优点，从而产生有限的消融区 [ 35 , 36]。马尔托夫等人。(2018) 报告了他们在 11 名 1-4.5 厘米大小的 UTUC 患者的小队列中的早期 TFL 经验。他们报告在 6 个月时没有严重并发症，也没有复发 [ 37 ·]。尽管需要更大的数据集来确认这些发现，但新技术有望改善选择进行 UTUC 内镜管理的患者的肿瘤学结果。并发症和监测 内窥镜治疗后研究之间的并发症报告不统一，在提供数据的研究中差异显着，范围从 7.1% 到 46%（表1) 最常见的严重并发症是输尿管狭窄。据报道，URS 后输尿管狭窄的发生率为 0% 至 27%。[ 38 ]。Serious and fatal complications following URS are rare, and ureteroscopic management of UTUC is safe in appropriately selected patients.由于上尿路复发、膀胱内复发和进展为 RNU 的风险，初始 URS 后需要密切监测。监测应包括上尿路和膀胱。当前的 EAU 指南建议采用风险分层的方法进行随访 [ 3 ]。对于低风险肿瘤，建议在初始内镜治疗后 3 个月进行 URS 检查，并在 3 个月、6 个月和 5 年内每年进行膀胱镜检查和计算机断层扫描 (CT) 尿路造影。对于高危肿瘤，建议在初始内窥镜治疗后 3 个月和 6 个月进行 URS 和原位细胞学检查，并在 3 个月和 6 个月进行膀胱镜检查、尿细胞学检查和 CT（尿路造影和胸部），然后每年进行一次 [ 3 ]。腔内治疗的作用虽然辅助腔内治疗在膀胱尿路上皮癌中的作用已得到充分证实，但其在 UTUC 中的应用数据有限。在这方面已经使用了许多药物，从膀胱尿路上皮癌的经验推断，包括 Bacille-Calmette-Guerin (BCG) 和丝裂霉素 C (MMC)。报告至少 10 名患者的当代研究的数据总结在表中2[ 11 , 39 – 47 ]。
所有研究的患者数量都很少，随访时间不定（中位数为 13.5-64 个月）。许多研究由较大的队列组成，只有一小部分接受辅助治疗，辅助治疗的特定结果通常没有得到很好的报道。Rastinehad 等人的最大研究。（2009 年）报告了 50 名中位 FU 为 40.8 个月的患者的结果，这些患者因 Ta/T1 肿瘤接受了 BCG 辅助治疗。他们报告上消化道复发率为 36%，CSS 为 98%，但与未接受辅助 BCG 的患者相比差异无统计学意义，复发率为 30.7%（n = 39）[ 43]。Goel 等人的研究。(2003) 的 FU 最长，中位数为 64 个月，包括接受辅助 MMC 治疗的 Ta/T1 肿瘤患者。作者报告了 53% 的复发率和 88% 的 CSS (39)。福斯特等人。（2019 年）报告了一项针对 UTUC 的局部治疗的荟萃分析，其中包括 438 名患者 [ 48 ]。局部治疗通过逆行或顺行方法进行，研究使用 BCG、MMC 或两者的组合。对于 Ta/T1 UTUC 患者，总体汇总估计显示上尿路复发率为 40%，CSS 为 94%，总生存率为 71%。按药物使用和滴注方法分层的子分析没有显示出显着差异。对于内窥镜治疗后局部 BCG 治疗的原发性 CIS，上尿路复发的汇总估计值为 34%，进展率为 16%。再次滴注方法之间的比较没有显示任何统计学上的显着差异 [ 48]。这些数据表明，腔内治疗的益处可能有限，因为报告的复发和生存结果与仅通过观察管理的患者组相似 [ 48 ]。加里奥利等人。报道了一项在 52 名患者队列中对 UTUC 治疗性 URS 后立即使用辅助单剂量丝裂霉素 (ASDM) 的初步研究。他们发现尿路上皮复发率降低（23.5% vs. 如果不使用 ASDM，则为 55.5%），尽管在 18 个月的中位随访时间内无复发生存率没有统计学意义 [ 49 ]。在一项包含 51 名患者的队列研究中研究了 UTUC 二线局部治疗的效果。对于接受 Ta/T1 肿瘤辅助治疗的患者，一线局部治疗后的反应率为 71%，二线治疗的反应率为 62%，这表明这可能是一种有用的策略 [ 50 ]。需要注意的是，腔内治疗的功效可能会受到停留时间的影响，因为由于自然引流而难以将所需的药剂保持在上尿道中。传统的治疗方案基于通过泵控制的连续药物输送，或者通过输尿管导管逆行或通过肾造口术顺行。然而，一种可能的解决方案是开发一种与丝裂霉素（Mitogel）结合的具有逆热反应的新型聚合物。独特的是，它在低温下以液体形式存在，但在体温下变成粘性凝胶，可以在上消化道停留 4-6 小时，从而从理论上改善药物输送。该试验的初步结果发表在《柳叶刀》上，评估了该化合物在低风险 UTUC 的化学消融中的应用，结果令人鼓舞，51 ··]。另一个有希望的发展是可生物降解的药物洗脱支架，它可以浸渍化学治疗剂以改善药物进入上尿路的输送。体外研究表明，暴露于可生物降解支架的癌细胞系减少了高达 75%，需要进一步的研究来证实这一点 [ 52 ]。未来研究领域尽管先前的审查表明缺乏 UTUC 管理的证据，但最近的证据和指南似乎表明输尿管镜检查的作用越来越大，尤其是对于低风险疾病 [ 53 ]。激光技术、技术和辅助设备也将有助于促进这一点[ 54 ]。这必须与手术成本和疾病复发或进行性疾病的风险相平衡 [ 55 ]。结论输尿管镜管理已在 UTUC 的管理算法中确立了自己的地位。大量证据支持其用于低风险 UTUC，其肿瘤学结果与传统的肾输尿管切除术相当。随着经验的增加以及输尿管镜和消融能量技术的发展，与传统的肾输尿管切除术相比，现在可以以更低的发病率治疗更大尺寸的肿瘤。然而，这是以较高的局部复发率和进展为根治性手术为代价的，因此患者选择和密切监测仍然是关键。尽管新型聚合物和可生物降解支架的开发可能会改善药物向上尿路的输送，但在 UTUC 中辅助腔内治疗的证据有限。新型铥光纤激光器的早期报道令人鼓舞，这可能从根本上改变 UTUC 输尿管镜治疗的格局
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