 周琦教授，重庆市肿瘤医院/重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任医师、教授、博士生导师、国务院政府特殊津贴专家，重庆市医学领军人才。兼任中国临床肿瘤（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会理事会理事，国际妇癌联盟（IGCS）教育委员会委员，中国抗癌协会常务理事，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）主任委员，吴阶平基金会肿瘤学部副主任委员，中国癌症基金会理事等职。 PARP酶和DNA双链损伤与修复的关系：当DNA发生单链损伤时，PARP会参与损伤修复，并发出DNA存在单链损伤的信号。结合后的PARP酶催化辅酶I分裂成尼克酰胺和多聚核糖，产生高度带电的多聚核糖支链或聚腺苷二磷酸核糖，同时招募其它修复酶至损伤部位并与这些酶一起修复损伤的DNA，如支架蛋白XRCC1，DNA连接酶III（LigIII）和DNA聚合酶β。 PARP抑制剂可以捕获单链损伤DNA上结合的PARP酶，持续性的、将近完全的抑制聚腺苷二磷酸核糖（PAR），如前所述PAR的作用就是诱导大量的DNA单链-PARP复合体。PAR的减少在体外研究中可导致大量DNA单链损伤的增加，经过复制后诱导成为DNA双链损伤。同源重组修复缺陷，如BRCA蛋白无功能会导致错配修复、基因组不稳定、导致癌细胞死亡。DNA双链损伤时，同源重组修复起主要的修复作用。BRCA基因在其中起到重要作用，但HRR通路上除外BRCA基因，还有其它很多基因的作用，这些基因的功能受到抑制，同样会导致累积的DNA双链断裂无法修复。基于这个合成致死原理，开始了PARP抑制剂的研发。 奥拉帕利（Olaparib）是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂，2011年柳叶刀杂志首次发现PARPi可作用于非BRCA突变HGSOC。这是一项研究奥拉帕利在已知BRCA状态的卵巢癌和三阴性乳腺癌中的多中心II期研究，共入组91例患者。在平均经历过3线化疗后复发的65例卵巢癌患者数据发现，在高级别浆液性卵巢癌中，gBRCA突变患者客观有效率达到41%，而非gBRCA患者的客观有效率也达到28%。2014年12月19日，FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，基于SOLO2研究了Olaparib维持治疗组中位无进展生存期（PFS）高达19.1个月，而安慰剂组仅为5.5个月。Study 19是一项大型随机II期试验（16个国家），对于携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。在BRCAm患者中，相比安慰剂，奥拉帕利减少82%疾病进展或死亡风险。令人振奋的是，在非BRCAm亚组，相比安慰剂，奥拉帕利也减少进展或死亡风险46%。Study 19和SOLO 2两项国际多中心研究证实了奥拉帕利单药维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌患者中，不仅显著延长了PFS，长期随访发现更显著延长了患者的无化疗时间（TFST）等后续研究终点。同样，我们也看到不同BRCA突变亚组患者的TFST数据，发现不仅BRCA突变患者显著获益，BRCA野生型患者也有6个月的获益。同样提示奥拉帕利的获益不局限于BRCA突变的患者，整体铂敏感复发的患者都能有所获益。在刚刚结束的IGCS会上中国的SOLO2患者数据，也由刘继红教授做过口头报告。 除外国外多中心研究数据，中国也有PARP抑制剂在卵巢癌应用的研发。 SOLO1,是一项III期多中心研究，是BRCA突变患者一线化疗后2:1随机接受奥拉帕利维持治疗或进入安慰剂对照。今年7月阿斯利康发布新闻公布该研究获得了阳性结果，且不仅有统计学获益，更有临床获益。该结果将于今年欧洲肿瘤学大会公布。第一项在一线后维持治疗中获得阳性结果的III期临床研究，该研究中中国中心入组64例患者。 L-MOCA是在中国进行的以中国为主的亚洲多中心临床研究，这是一项单臂、开放性、多中心、前瞻性干预研究。将针对铂敏感复发性卵巢癌患者符合研究入组条件者均可接受奥拉帕利片剂的单药维持治疗，随访其疗效与安全性，并计划继续探索生物标志物。9月底即将竞争入组关闭。相关结果值得期待。这个研究国内有24家中心参与，进入研究的患者都可以免费用药。有合适的患者可以推荐参与临床研究，研究者和患者也为新药的发展、减轻患者经济负担提供了机会。 Rucaparib在2016年12月19日被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。基于ARIEL3研究维持治疗组客观缓解率（ORR）为54%，完全缓解（CR）9%，中位持续缓解时间（DOR）为9.2个月。 Niraparib于2017年3月27日也被FDA批准上市，是第三个上市的PARP抑制剂，同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。基于ENGOT-OV16/NOVA研究，Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的临床实验发现不携带BRCA突变患者中位PFS为9.3个月，安慰剂组为3.9个月。 卵巢癌一线治疗后维持治疗目前正在研究及发布结果中，非常值得期待。 PARP抑制剂维持治疗药物毒副反应： PARP抑制剂的维持治疗的药物毒副反应也是大家关注的问题，三种PARP抑制剂的毒副反应都比较低，其中Olaparib和Rucaparib主要以贫血发生为主；Olaparib血液系统不良反应发生相对较低，Niraparib三系降低发生较高，尤其是血小板减少，≥3级不良反应发生可达34%。 另外PARP抑制剂与化疗药物及PD-1/PDL-1相关药物联合应用，对改善卵巢癌预后怎么样呢？目前正在研究niraparib与PD-1的pembrolizumab联合用药，治疗对铂类耐药的晚期卵巢癌的临床研究（ENGOT-OV24/AVANOVA研究）也正在开展，将为卵巢癌患者带来更多的希望。 从临床医生的角度，我们在复发性卵巢癌患者中使用PARP抑制剂不仅需要考虑疗效，长期获益、安全性与耐受性、卫生经济学、易于长期管理，还需要考虑维持治疗的经济承受力问题，希望能尽快获得PARP抑制剂适宜人群治疗的医保支持。 2018年2月5日，CFDA将首个用于铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂奥拉帕利片纳入优先审评审批程序，已于8月在中国大陆上市，卵巢癌的维持治疗为更多的患者带来生存获益。 |
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