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2022年第111届美国和加拿大病理学会（USCAP）年会于2022年3月19日-24日在美国洛杉矶顺利举行，USCAP年会作为世界上规模最大、最具影响力的病理学专业学术会议，此次会议精彩纷呈，内容设置丰富多彩。在乳腺病理的Evening Specialty Conference（晚间特别会议），会议讲者分享了4组特殊的有意义病例，分别是关注了乳腺浸润性微乳头状癌中的HER2表达、非典型微腺腺病/起源于微腺腺病的癌及腺泡细胞癌、伴有分泌样特征的浸润性癌和乳腺转移性肿瘤。在此将由来自滨州市人民医院病理科李新军副主任医师，湖北省肿瘤医院病理科方娜副主任医师，华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科许霞副主任医师，附属西病理科徐梦微主治医师对这些病例进行简介和评述！ 乳腺浸润性微乳头状癌（IMPC）是指由极向反转的小簇状中空或实性恶性肿瘤细胞巢所构成的癌，肿瘤细胞簇周围伴有透明间隙。免疫表型以EMA（MUC1）在肿瘤细胞簇周围阳性为特征。这种特殊亚型的浸润性癌相对非常少见。单纯性IMPC只占所有乳腺浸润性癌的0.9%~1.7%；但它可并存于约7.6%的其他型浸润性癌，多为非特殊性的浸润性乳腺癌。淋巴结转移常见，患者常在就诊时就已有淋巴结转移。
HER2在乳腺IMPC常出现特殊的基底和侧膜U型染色模式。根据ASCO/CAP 2018年指南，HER2在IMPC中这种中等到强的不完整膜染色，应当评判为2+，推荐进行下一步的FISH检测。Perron M等对HER2在IMPC中的染色模式进行了研究，他们在根据ASCO/CAP指南判读的基础上，将超过 10% 的肿瘤细胞中具有基底和侧膜染色且染色强度强的归类为3+，超过10% 以上的肿瘤细胞中具有弱到中等强度的基底和侧膜染色的归类为2+。3+的病例FISH检测结果证明它们存在HER2基因扩增，而2+的病例26%出现了HER2扩增。国内步宏教授团队和杨文涛教授团队的研究也显示，当在IMPC中大于10%的肿瘤细胞出现很强的U型着色时，可直接判读为3+。国内发布的《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》中也采纳了上述观点。
本组展示了2例表现为浸润性小腺体增生的乳腺病例。第1例为52岁女性，MRI表现为2cm区域的非肿块性强化，行粗针穿刺活检。第2例为46岁女性，触及3.5cm的肿块，进行了粗针穿刺活检。两例镜下形态均表现为浸润性小腺体增生模式。第1例增生的小腺体呈腺泡状改变，细胞质嗜双色性，核圆，分裂像少见，部分细胞质内见嗜酸性颗粒。第2例构成小腺体的细胞异型明显，核浆比增高，核深染，核分裂像容易查见。两例都最初诊断为浸润性乳腺癌，免疫表型ER、PR、HER2三阴性，进行了新辅助治疗，治疗效果不理想。
上图为第1例形态
上图为第2例形态 乳腺浸润性小腺体增生的主要鉴别诊断有浸润性导管癌（小管癌）、微腺腺病（MGA）、非典型性MGA /起源于MGA的癌及腺泡细胞癌等。以上2例病例即分别为乳腺腺泡细胞癌和起源于MGA的癌。 MGA以小腺体浸润于纤维和脂肪间质中为特征，腺体排列紊乱，无规律；腺体圆形，由单层立方或扁平上皮细胞构成，细胞质嗜双色性或透明，细胞核圆形，核仁不明显。小圆腺体周围无肌上皮细胞围绕，存在基底膜。腺腔内有明显的嗜酸性分泌物。MGA免疫表型特征性强阳性表达CKpan、S-100、组织蛋白酶D，不表达EMA、GCDFP和GATA3，ER、PR、HER2阴性，肌上皮标记物均阴性。非典型MGA/起源于MGA的癌起源于典型的MGA基础上，腺体结构更加复杂，腺体之间互相连接形成搭桥以及有微小筛孔的细胞巢，上皮细胞复层，形成实体巢，细胞有异型性，腺腔内分泌物消失。 腺泡细胞癌是一种罕见的乳腺癌，中位年龄49岁（范围：20-80岁），肿瘤中位大小3cm（范围：1.3-5.5cm），可能很少与高级别浸润性导管癌相关。组织学表现为浸润性小腺体增生，实性细胞巢或片状的实性细胞增生，坏死可见于实性区域，癌细胞通常具有丰富的双嗜性或透明胞浆，含有嗜碱性或嗜酸性颗粒，嗜酸性颗粒可以纤细或粗糙。免疫表型为ER、PR、HER2阴性（三阴性），EMA、S-100、淀粉酶、溶菌酶，α-1抗糜蛋白酶及α-1抗胰蛋白酶均阳性。与唾液腺发生的腺泡细胞癌不同的是，乳腺腺泡细胞癌NR4A3阴性。
上图为起源于MGA的癌 乳腺MGA和腺泡细胞癌形态学上均为浸润性微腺体模式伴嗜酸性腔内分泌物，免疫表型ER、PR、HER2阴性，S-100阳性。目前研究认为，乳腺腺泡细胞癌的发生可能与乳腺MGA、非典型性MGA /起源于MGA的癌关系密切。唾液腺腺泡细胞癌具有特征性t(4:9)(q13; q31)，导致转录因子NR4A3的重排，乳腺腺泡细胞癌不存在这一改变。相反的，乳腺腺泡细胞癌与MGA/AMGA的基因改变更相似，具有相似的复杂基因CNA改变，高频TP53突变和偶发性PIK3CA热点突变。有研究者分析了8例起源于MGA的癌和8例腺泡细胞癌基因改变，发现75%的起源于MGA的癌和88%的腺泡细胞癌中共同存在TP53突变，其他体细胞突变有BRCA1，PIK3CA，INPP4B。起源于MGA的癌和腺泡细胞癌之间相比，体细胞突变谱无显著差异。乳腺腺泡细胞癌、非典型性MGA /起源于MGA的癌可能代表低级别三阴性肿瘤，几乎没有转移潜能，但其中一部分可能进展为高级别三阴性乳腺癌，可能是其前体病变。 乳腺腺泡细胞癌作为三阴性乳腺癌的一种特殊类型，通常被认为在生物学行为上更惰性，但也存在腺泡细胞癌患者预后不良的病例报告。非典型性MGA、起源于MGA的癌和腺泡细胞癌均对化疗几乎没有反应，不适宜进行新辅助治疗，除非伴有普通三阴性乳腺癌背景。这组病例展示提醒我们，在新辅助治疗时代，病理医师准确分类三阴性乳腺肿瘤的责任越来越大，要注意到错误分类潜在的错误治疗风险，要考虑到特殊类型的浸润性乳腺癌可能性以及不寻常的良性/非典型乳腺病变（例如MGA/非典型性MGA）的可能性。 本例为女性，65岁，左乳外侧3点钟方向见1.2cm肿块，既往史：右侧乳腺癌，行空心针穿刺活检。镜下表现为微囊、筛状结构的病变，细胞核轻度异型性，囊内或筛状结构内可见黏液样分泌物，部分区域见到间质硬化。
这种不常见的微囊/筛状乳腺病变是什么呢？性质是良性、恶性还是中间性？本例的主要鉴别诊断考虑有普通型导管上皮增生累及复杂硬化性病变，浸润性筛状癌，乳腺涎腺型癌等。本例免疫表型为ER、PR和HER2三阴性并且CK5/6阴性，这些可以排除掉普通型导管上皮增生（通常CK5/6斑驳阳性，ER和PR部分细胞表达）以及乳腺浸润性筛状癌（通常ER和PR阳性表达）。乳腺涎腺型癌主要包括腺样囊性癌、黏液表皮样癌和分泌性癌，这些肿瘤都可以具有筛状或微囊性生长模式。这些乳腺涎腺型癌大多数是三阴性癌，与唾液腺来源的癌具有相似的组织病理学特点及驱动基因，生物学行为低度恶性。
本例肿瘤细胞无肌上皮标记的表达，也不表达MYB，这与腺样囊性癌或黏液表皮样癌不同，可以排除这两个诊断。实际上，本例的HE形态和免疫表型与分泌性癌最为相似，但进一步的FISH和基于DNA和RNA的靶向NGS基因测序均未能检出ETV6-NTRK3融合，也未检出其他的特征性基因改变。 分泌性癌可见于涎腺、甲状腺和乳腺等部位。值得注意的是，无论发生部位，分泌性癌最为常见的基因异常均为存在ETV6-NTRK3融合。乳腺外的分泌性癌除了ETV6-NTRK3融合外，还可能存在ETV6-RET、ETV6-MET、ETV6-MAML3、MYB-SMR3B、EGFR-SEPT4、VIM-RET、CTNNA1-ALK等多种融合基因。目前文献报道乳腺分泌性癌至少有156例进行了分子病理研究，143（约占92%）例经FISH检测出ETV6重排，或经NGS、PT-PCR检测出ETV6-NTRK3融合，5例检测出NTRK1重排。对未检测出ETV6重排的肿瘤未行进一步评估。因此，当组织病理学符合，而缺少ETV6-NTRK3融合基因时，能否诊断分泌性癌呢？本部分讲者Collins LC教授认为如果其它特点符合，是可以诊断分泌性癌的，但是非常罕见。由于本例经过FISH以及NGS检测均未检出有意义的基因融合，因此，他最终将该例诊断为具有分泌特点的浸润性癌，并备注本例为低核级的三阴性乳腺癌，更加符合涎腺型癌的特点，不符合传统的三阴性乳腺癌。对于这些特殊形态的三阴性乳腺癌，我们要特别予以关注，避免过度治疗。 来自MD Anderson癌症中心得Sahin AA教授在本部分分享了3例转移性乳腺肿瘤病例。第1个病例为女性，62岁，乳腺肿块直径1.2cm，超声引导下空芯针穿刺活检。镜下形态为浸润性癌形态。免疫表型ER和PR阴性。最初诊断为浸润性癌，待生物标记物最终评估。
后来，患者因进行性呼吸困难，行CT检查，CT发现肺部不规则肿块，支气管周围及肺门多发淋巴结肿大，肺门淋巴结FNA提示腺癌。这促使他们对乳腺穿刺标本进行了TTF-1和NapsinA染色，结果阳性，最终诊断为乳腺转移性肺腺癌。
第2个病例为女性，62岁，乳腺发现2个孤立性肿块，行空芯针穿刺活检。镜下表现为浸润性上皮样细胞肿瘤，细胞形态一致，片状、巢状排列，黏附性差，细胞质较丰富，嗜双色或嗜酸性，细胞核增大，可见明显的嗜酸性核仁。最终免疫表型显示黑色素细胞标记阳性，支持为转移性恶性黑色素瘤。研究显示，乳腺转移性恶性黑色素瘤大部分来源于小肠（50%），大部分累及单侧乳腺（94%），8/18例误诊（44%），常误诊为浸润性导管癌、实性乳头状癌或乳腺神经内分泌肿瘤。
第3个病例为乳腺肿物行穿刺活检，镜下肿瘤呈腺样或微乳头状结构，核浆比高，可见散在砂粒体。免疫表型示ER阳性，PR散在弱阳性。回顾病史，该例患者发现乳腺肿瘤5年前，曾患过卵巢交界性浆液性肿瘤。本次血清CA125为128.2 U/ml（正常<38.0 U/ml）。影像学发现盆腔肿物。这些提示乳腺肿瘤可能是转移性卵巢肿瘤。补充进行了免疫组化染色，显示GATA3阴性，PAX8和WT-1阳性，支持乳腺肿物为卵巢浆液性癌转移。卵巢低级别浆液性癌和高级别浆液性癌都可以转移到乳腺，多为单侧乳腺转移，容易误诊为乳腺原发性浸润性癌。只有22%的病例可见砂粒体。
乳腺转移性恶性肿瘤较为少见，约占乳腺所有恶性肿瘤2%，尸检检出率约6%。乳腺转移性恶性肿瘤难以诊断，特别是乳腺转移性肿瘤作为首发表现时。约25%乳腺外恶性肿瘤首发表现为乳腺转移瘤。乳腺外恶性肿瘤转移至乳腺最常见来源有：血液系统肿瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、肉瘤、胃肠道恶性肿瘤和泌尿生殖系统恶性肿瘤。前列腺癌是男性乳腺转移性肿瘤的最常见来源，约占5%，1/4的前列腺癌患者尸检发现显微镜下乳腺转移。在儿童，横纹肌肉瘤是常见转移至乳腺的恶性肿瘤。文献报道，在亚洲人群中，恶性黑色素瘤是继肺癌后最常见乳腺转移性肿瘤；在韩国女性中，胃癌是继甲状腺癌后最常见乳腺转移性肿瘤。1篇来自MSKCC的报道也显示恶性黑色素瘤、妇科肿瘤、肉瘤和神经内分泌瘤是四种最常见的乳腺转移性肿瘤。因此，在实际工作中，我们要提高警惕，避免误诊。 乳腺转移性肿瘤临床上显示肿块界限相对清楚，活动度好，常被误认为纤维腺瘤等良性乳腺病变；不同于原发肿瘤，肿块位置浅表，不累及皮肤。在影像学上，除卵巢癌外，缺乏微小钙化被认为是转移性肿瘤的特征。微小钙化偶尔也可见于转移性恶性肿瘤，如肝细胞性肝癌、胃癌、肾细胞癌及甲状腺髓样癌等。 识别乳腺转移性肿瘤对于临床治疗及预后至关重要。对病理医生来说，空芯针穿刺活检组织有限，诊断具有挑战性。提示可能为乳腺转移性肿瘤的组织学特征有：肿瘤界限清楚，伴有多发卫星灶；不常见的组织学特征；缺乏原位癌成分；广泛脉管浸润。免疫组化在明确肿瘤是否为乳腺来源中起着关键作用，通常采用GATA3、GCDFP-15和Mammaglobin等标记。最近，TRPS1作为一种新型的乳腺特异性标记物受到极大关注。相较GATA3，TRPS1在三阴性乳腺癌中敏感性更高，在鉴别是否为乳腺原发性癌中具有高度敏感性和特异性，值得推荐使用。
作者简介  李新军 滨州市人民医院病理科副主任 医学博士，副主任医师，硕士生导师 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤病理专家委员会委员 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺学组委员 山东省医学会妇科肿瘤多学科委员会委员 山东省医学会病理学分会淋巴瘤学组成员、分子病理学组成员 方娜 湖北省肿瘤医院病理科副主任医师 病理学硕士，生物化学与分子生物学博士 中国抗癌协会肿瘤病理专委会青年委员 中国抗癌协会肿瘤病理专委会食管癌协作组委员 中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤病理学组委员 湖北省抗癌协会肿瘤病理专委会委员 湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 许霞 华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科 副主任医师 科室乳腺病理亚专业组长 住院医师规范化培训责任老师 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 委员 徐梦微 （）附属西病理科 主治医师 （）病理学教研室 助教 2013年9月至今发表中英文期刊文章共7篇 |
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