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这本书介绍了在消灭人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，简称HIV ，即艾滋病（AIDS）病毒）中，采取两种不同的技术，并均获得治愈的案例。为了保护两位病人的隐私，医生们将他们称为“柏林病人”布朗与哈恩。 一、HIV简介 （一）逆转录病毒 正常的细胞复制DNA，即“转录”过程是，DNA→RNA→蛋白质。 HIV是一种逆转录病毒，改变以上的过程为：RNA→DNA→RNA→蛋白质。它会利用逆转录酶，将RNA复制成DNA，把它的遗传物质插进人类的遗传物质里。这样，免疫系统就无法分辨病毒的基因和人类自己的基因。因此，病毒的骗术得以成功，可以让人体细胞制造出HIV所需的蛋白质。 HIV可以每天自我复制几十亿次，远超人类免疫系统的应对能力。最后，HIV赖以维生的细胞大量死亡，也把感染病毒的人类杀死了。 当然，也不是所有的逆转录病毒都会伤害宿主。在我们的基因组中，藏有百万年前的古代病毒入侵后留下的DNA片段，它们已经成为人类基因密码的一部分。 （二）难以对付的病毒 1. 变异 HIV不是一种一成不变的病毒。它在人体内大量复制时，会发生遗传变异。由于复制并不准确的特性，使得它生存的能力更强。这也为什么难以发展出可以有效与之对抗的药物，抗病毒药物需要不断推陈出新的原因。 2. 潜伏 除了变异频繁且难以预测之外，HIV还善于潜伏在“静止”的免疫细胞里，将自己融入细胞的DNA里，进入休眠状态。 HIV能待上好几十年而不被发现，抗病毒药物对它也失去了作用。即使HIV携带者长期服用抗病毒药物，血液里的病毒痕迹已消失殆尽，可是一旦停止服药，病毒就会死灰复燃。 以上两点就是至今仍不能完全消灭该病毒的原因。 （二）HIV病毒的检测 在医学上，有两种检测是否感染HIV的方法： 第一种方法是抗体检测。 大概在感染了HIV的25天后，人体就能产生相应的抗体。所以，这种抗体检测往往需要等一个月。比如，抽取血液的酶联免疫吸附剂测定法（ELISA），检测口腔黏液的快速筛查试剂盒OraQuick都属于此类方法。 第二种则是直接检测病毒。 如果受感染时间较短，病人的身体还来不及制造抗体，这时就需要直接检测是否存在HIV基因，用到PCR（聚合酶链式反应）检测。在PCR检测的过程中，通过大量复制特定的基因，可以检测出数量较少的病毒。 （这几种方法对于新冠肺炎病毒同样适用。） 二、柏林病人 （一）两种治疗方案 第一位柏林病人克里斯蒂安·哈恩，接受的是过早期治疗及一种实验性的癌症药物，采用蛋白酶抑制剂来破坏病毒的分裂。 第二位柏林病人蒂莫西·雷·布朗 ，接受了抗HIV细胞的干细胞移植手术，以基因技术来阻止病毒的入侵。 HIV进入人类细胞，需要利用免疫细胞表面的CD4和CCR5。如果找一位具有Delta32突变的特殊捐赠者，通过干细胞移植去掉CCR5，就可以形成全新的免疫系统，能够同时抵抗癌症和HIV。 （二）评估治疗结果 1. 治愈的定义 即使是现在，仍然有科学家对“治愈”（cure）存有争议。在评估治疗效果前，我们必须清楚定义“治愈”是什么意思。 在科学界，存在着两种治愈：“根除性治愈”和“功能性治愈”。根除性治愈就是消灭体内的病原体，完全检测不出病毒，而功能性治愈并不会完全消除病原体。实现这两种治愈中的任何一种，都表示患者不用再服药或接受治疗，而且感染其他人的可能性也微乎其微。 人体内可能留有致命的病毒，却不会受到疾病的威胁，这是HIV功能性治愈的理论基础。前面也提到，逆转录病毒与人类基因的共存，人体内大约8%的基因可以追溯至古代的逆转录病毒。 两位柏林病人接受的都是功能性治愈的治疗，也就是说他们的体内仍然残留有少量的病毒。与两位柏林病人相似的是，有一个感染HIV的婴儿在出生后30小时内，使用了3种抗逆转录病毒药物。在治愈之后，也只有用高敏感PCR才可以检测到少量病毒。这些案例意味着，我们不必完全消灭病毒，只要清除足够多的病毒就可以实现HIV的功能性治愈。 这种“治愈”方式看似奇怪，其实类似的情况并不罕见。小孩子感染了水痘，即使康复后，水痘病毒也会残留在体内，只是不发作而已。脊髓灰质炎病毒只会在1%的人身上造成瘫痪，其他人则可能染上病毒却不发病。 2. 关于治愈的争论 对柏林病人的治愈，仍然存在不小的争议。 原来，二人接受过比较多的其他治疗，而且他们的基因也比较特别，所以难以确定疗法对治愈的作用大小。 由于这两位男性没有停止抗病毒治疗，病毒是否会反复也不得而知。治疗方案的效力悬而未决，自然也无法直接应用于其他HIV感染者身上。虽然骨髓移植永远不可能广泛用来清除HIV，但该方法引发了后续的技术，像基因疗法和组蛋白去乙酰酶抑制剂。 三、延伸的思考 尽管人们对他们的治疗方法上有一定的争议，而这两个病例也提供了深入思考相关问题的机会。 （一）关于治疗 1. 成本与效果的均衡 对于任何一种HIV疗法，都必须要考虑费用的因素。布朗在美国接受的细胞移植手术约为80万美元，终身抗病毒疗程还要花费70万美元。患者与HIV共存越久，疾病就会越多，医疗开销也水涨船高。因此，病人需要一个在医疗和经济上都可承担的疗法。在美国，保险公司、医院已在使用质量调整生命年（QALYs）这样的系统来评估医疗介入是否“值得”。 如今，不是每个人都能找到一种他们既可以承受、有效，而且负担得起的疗法。如果有足够多的钱，合适的抗病毒药物，再尽早治疗的话，那么人们就可以与HIV共存很久。可问题是，这三个条件并不容易同时满足。 2. 不要忽视风险 在HIV治疗之中也充满着各种高风险，值得引起人们的重视。 一些实验性的药物具有较高的毒性，比如AZT会抑制骨髓功能，造成头痛、晕眩和疲倦。还有一些新药反而加重病情，比如在服用马拉维若的64%患者中，HIV从利用CCR5的一般病毒转变成更加凶狠的利用CXCR4的病毒。研究人员经常以用药假期，即停止接受治疗，来评估药物的效果。但中断疗程可能导致病毒产生抗药性，增加了患者的风险。 虽然布朗的手术成功了，但无法改变一个事实就是：任何骨髓移植都是危险的。特别是容易发生免疫排斥反应，导致死亡。另外，骨髓本身也有可能出问题。一位捐赠者天生能抵抗HIV，因而被选中给布朗提供骨髓。医生却没有发现其中竟然有癌细胞，结果是布朗患上了白血病。 （二）检测的问题 除了医疗之外，对HIV的检测也存在着一定的问题。美国各地的研究者分别了检测布朗的样本，其中就出现了检测的污染和误报。 1. PCR误判 他们使用了高敏感PCR来检测HIV的RNA。在检测病毒基因时，即使PCR这种方法可能非常可靠，但它在单一样本上复制越多次，它就变得越不可信。这是因为，在多次复制反应之后，原始样本就使用的越来越少。 PCR循环做得越多，发生误判的可能就越大。在一次与《科学》的访谈中，加州大学圣地亚哥分校的一位HIV研究人员道格拉斯·里奇曼，以一种夸张的方式进行了解释：“如果你做了足够多的PCR循环，那连白开水中都能检测到粉红大象的信息。” 2. 受到污染的样本 在对病毒的分析中，也出现了其他问题。不同的合作者所确定的病毒序列，与布朗当初感染的原始病毒不符，而且他们互相之间也不一样，这就是样本受到污染的征兆。 这也说明，在一份看似严谨的检测报告背后，可能隐藏着明显的问题。 （三）关于病毒 1. 逐步深入 最初，人们对于HIV病毒知之甚少，还以为它跟生活习惯有关。制药公司大多不明确传染机制，相关的研究投入也很少。 因为无知，人们对病毒的恐惧也被放大，广泛影响到了社会的方方面面。有些医院拒绝收留HIV阳性的人。消防员禁止以人工呼吸来急救。血库的血也不确定是否含有这种可传染的病毒。纽约市的警察处理“疑似AIDS患者”时，开始使用口罩和手套。学校也变得敏感起来，有些染上AIDS的儿童被禁止上学。 直到发现这种疾病可以通过母亲传给孩子，国家过敏与感染疾病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇才提出有力的证据，说明这种疾病与生活习惯无关。 2. 总会有人活下来 当然，HIV是一种很难对付的病毒，但人类也并非没有机会，因为人体基因本身也一直处于变异之中。即使发生了传染病大流行，许多人都死于可怕的疾病，仍有一些人可能存活下来。而且，有一些人天生就具有对HIV的免疫力。所以，面对凶狠的病毒，人类也不必过于悲观。 总体而言，这本书提及了大量治疗HIV的细节，有助于人们了解病毒疗法的原理和现状，也可以获得对未来的诸多启发。 |
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