降糖一线地位不可撼动！从ADA/EASD最新共识草案看二甲双胍治疗作用

编者按

糖尿病管理已进入百花齐放时代，药物治疗也有了更多选择。但是，无论管理策略如何变迁、新药如何层出不穷，控糖仍是糖尿病管理的根本，二甲双胍在糖尿病管理中的一线地位仍坚不可摧。在2022 ADA年会上公布的ADA/EASD 2型糖尿病（T2DM）高血糖管理最新共识草案中，降糖与心肾、体重管理并列，二甲双胍仍被推荐作为T2DM降糖治疗的优先选择，贯穿糖尿病治疗全程。

糖尿病需连续治疗，

二甲双胍治疗获益贯穿T2DM全程

Joslin糖尿病中心一项历时25年的研究，随访观察基线时无糖尿病而双亲均患有糖尿病的人群，发现胰岛素敏感性明显降低的“健康人”在25年后糖尿病累积发生率达85%左右^[1]。从该研究看出，胰岛素抵抗在糖尿病发病前很长时间即存在。一些前瞻性、随机、对照试验结果显示，无论采用生活方式干预还是药物治疗均可通过降低胰岛素抵抗来减少或延缓T2DM的发生。而事实上，胰岛素抵抗贯穿T2DM整个过程。胰岛素抵抗是糖尿病前期和T2DM共同的病理生理基础，因此治疗也应有连续性。二甲双胍在预防糖尿病方面积累了丰富的数据，并成为ADA指南^[2]和中国CDS指南^[3]首推的预防用药；在T2DM药物治疗方面，二甲双胍也是ADA指南^[2]推荐的一线首选降糖药（图1）^[2]。

图1. 2022ADA指南推荐二甲双胍用于T2DM预防和治疗

1995年一项纳入11项研究的荟萃分析证实了二甲双胍的疗效^[4]，同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗T2DM。1998年UKPDS研究初步肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度^[5]。UKPDS研究发现，新诊断T2DM患者接受二甲双胍治疗具有代谢记忆效应，经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%。即使在研究结束后的随访阶段两组HbA_1c的差别已经消失，在二甲双胍强化治疗组仍然可以看到持续的心血管获益（图2）^[6]。

图2. UKPDS经验：长期使用二甲双胍，具有心血管保护的延续效应

有研究提示，二甲双胍可降低新发心衰的发生率和提高心衰患者的生存率。2012年一项针对35项研究的荟萃分析表明，二甲双胍无论是单一治疗还是联合其他药物治疗，均可有效进一步降低HbA_1c^[7]。PRESTO研究比较了二甲双胍与非胰岛素增敏剂类药物降糖模式的疗效，结果证实二甲双胍可以显著降低任何临床事件、心肌梗死及死亡风险^[8]。更值得注意的是，我国学者完成的SPREAD-DIMCAD研究证实了中国T2DM伴冠心病患者使用二甲双胍治疗的获益，即与格列吡嗪相比其使冠心病事件发生风险下降46%^[9]。

CDS指南^[3]指出，高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。自2010版CDS指南开始，二甲双胍已成为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，且应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中。鉴于二甲双胍的良好心血管保护效应，国内外各大指南均指出，在无特殊禁忌证的前提下应当在T2DM的整个治疗进程中保留二甲双胍。且无论患者超重与否，二甲双胍均是治疗T2DM患者的首选用药。所有这些证据都奠定了二甲双胍作为T2DM一线用药的基石地位。

经典永不过时：

二甲双胍仍是T2DM治疗基石药物

随着糖尿病研究深入，目前出现了更多治疗靶点，相应的新型降糖药也如雨后春笋般相继上市，为糖尿病治疗和管理带来了更多选择。鉴于糖尿病和心血管疾病紧密相关，大家都非常重视这些药物对心血管是否安全，安全之外是否有进一步保护作用。而有趣的是，无论是时下风头正劲的肠促胰素类药物还是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类药物，它们在进行心血管结局研究（CVOT）时都更多选择了以二甲双胍为背景治疗。

回顾60多年的临床应用经验和研究证据不难发现，二甲双胍除了历史悠久、降糖疗效确切、用药经验更多、证据更丰富外，经济实用和可及性强也是其多年来经典不败的根基。二甲双胍不但是国内外T2DM指南的一线治疗用药，而且也的确是一个可以贯穿糖尿病连续治疗的药物。因此，近期在2022 ADA年上公布的ADA/EASD最新共识草案中，也给出了二甲双胍一个这样的推荐：二甲双胍是T2DM的一线降糖治疗金标准，因为它在降低HbA_1c方面疗效显著，作为单药治疗时低血糖风险最小，有可能适度减轻体重，安全性好，成本低（图3）。

图3. ADA/EASD最新共识草案对于二甲双胍的推荐

在ADA/EASD最新共识草案中，仍强调以患者为中心的降糖策略，并与心肾获益和体重管理并列。糖尿病与冠心病的密切关系已经深入人心，尤其是从事糖尿病及心内科的医务人员更是如此。面对肥胖已经在全球蔓延的态势^[10]，各国专家也在殚精竭虑找寻应对策略。而二甲双胍这些年来积累的降糖、护心、减重的众多证据已经不胜枚举。

二甲双胍作为一线用药的其他理由还缘于它潜在的抗肿瘤、抗细胞凋亡、抗衰老等效应。有大量研究表明二甲双胍治疗可以改善T2DM合并各种恶性肿瘤的结局，这些还有待于进一步探究。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）