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创伤性脑损伤（TBI）通常由头部或身体受到重击、震动或者物体穿透脑组织引发。轻度 TBI 可能会短暂影响脑细胞，较严重的 TBI 会导致瘀伤、组织撕裂、出血等物理损伤，这些损伤会导致认知和情绪功能障碍、癫痫发作、面部神经损伤等长期并发症甚至死亡。据统计，在美国，每年有近 200 万人会遭受 TBI。根据脑部受损情况，可选择的治疗手段包括药物、手术以及物理治疗、言语治疗等康复手段。目前，还没有治愈 TBI 的方法。近日，加州大学欧文分校（UCI ）的科学家们为 TBI 治疗提出了新思路。他们发现大脑某个部位的损伤会改变整个大脑神经细胞间的连接，并使用细胞分辨率全脑成像技术在 TBI 小鼠模型中构建了抑制性神经元输入的全脑“地图”。（来源：Nature Communications）具体来说，他们发现生长抑制素中间神经元（somatostatin interneurons）会在多个大脑区域转化为超连接中枢（hyperconnected hub），具有丰富的局部网络连接，但是远程输入会减少，即使是在没有直接受损的区域也是如此。而移植到损伤部位的中间神经元能接受原位和远程输入，这表明脑部遭受严重受伤后，建立远距离联系的机制仍然完好无损。 根据在突触联系中的作用，大脑皮质神经元大体可以分为兴奋性神经元和抑制性神经元（中间神经元）。中间神经元是大脑皮层中除兴奋性神经元之外的另一类重要神经元，通过释放 GABA 调节兴奋性神经元的活动。虽然中间神经元在大脑皮层总神经元中仅占约 20%，但其在神经元环路功能上却扮演着至关重要的角色。 官方通稿中指出，这一研究结果也为记忆障碍和癫痫治疗提供了新线索。据悉，研究人员还计划根据构建的脑损伤全脑图开发针对 TBI 和癫痫的细胞疗法。相关研究已于近日发表在 Nature Communications 上，加州大学欧文分校的 Robert Hunt 博士为本文通讯作者。▲图|Robert Hunt博士（来源：UCI官网）Robert Hunt 是 UCI 的解剖和神经生物学系副教授、癫痫研究中心主任。他的实验室关注尚无治疗方法的大脑发育和损伤疾病，重点研究方向包括构建复杂神经系统疾病的新模型，开发能够精确操纵或修复大脑的细胞和分子工具。实验室的目标是准确发现神经系统在神经发育障碍或创伤性脑损伤中发生的变化，并基于这些信息开发新疗法。构建TBI全脑图，为脑损伤后大规模神经回路重塑提供新见解脑部功能的实现通常依赖一组抑制性（SST）中间神经元，这些细胞控制着局部神经回路的输入和输出。在大脑皮层中，抑制性中间神经元是其中占比最多的一类中间神经元，它们会表达神经肽和生长抑素(SST)。它们在突触生长、认知和记忆形成上发挥着重要作用。不过，SST 中间神经元是脑损伤后最容易凋亡的细胞之一，此前在癫痫、TBI、阿尔海默病（AD）疾病模型和人体试验中已经得以证明。比如说，在海马体中，SST 中间神经元能在谷氨酸能神经元上形成新的抑制性突触，甚至生长到更远的区域。这种局部神经回路重布的模式也提出了一个新问题——即脑损伤是否会在更大范围内重组中间神经元的连接。比如说，TBI 如何改变不同细胞和大脑区域之间的串扰。在最新的研究中，研究人员利用逆行单突触狂犬病毒系统和改进的全脑组织清除技术在局部 TBI 小鼠模型中构建了直接输入 SST 中间神经元连接的全脑图。首先，他们研究了海马体，发现损伤部位海马体中 SST 中间神经元的局部和远程输入存在明显的定量差异，移植到受损海马体中的中间神经元前体细胞成功建立了适当的远程连接，而移植物衍生的中间神经元则表现出遭受 TBI 后局部输入增强；然后，研究了前额叶皮层(PFC)，在远离PFC直接损伤的区域发现了一种类似的神经回路重组。▲图|TBI 后海马体中 SST 中间神经元的全脑输入重组（来源：上述论文）在这两种情况下，脑成像都显示抑制性神经元在遭受 TBI 后与邻近的神经细胞形成了更多的连接，但与脑部的其他区域断开了连接。“此前我们已经知道不同脑细胞之间的交流会在受伤后发生很大的变化。不过，我们还无法观察到整个脑部发生的变化。”Robert Hunt 说。为了更仔细地观察受损的大脑连接，他们设计了一种逆转清除过程的技术并结合解剖学方法探测大脑。研究表明，远处神经细胞的长映射仍然存在于受损的大脑中，但这些映射不再与抑制性神经元形成连接。“遭受 TBI 之后，无论脑部区域是否直接受到损伤，整个大脑都在重新形成连接以适应损伤。即使如此，大脑的不同区域可能无法像受伤前那样很好地协同工作。”该研究的共同第一作者 Alexa Tierno 解释说。紧接着，研究人员探索了抑制性神经元是否可能与远距离脑区重新连接。他们将新的中间神经元移植到了受损的海马体中，并绘制了中间神经元在该区域的连接图。在本研究中，研究人员观察到，移植新的中间神经元在整个大脑形成了适当的连接。在 PFS 中，他们观察到与脑损伤海马体中相似的结果，这表明即使在远离损伤部位的大脑区域，局部脑损伤后，抑制性神经元的结构仍然发生了显著的改变。紧接着，该团队试验了中间神经元前体细胞是否能够在受损大脑中建立适当的局部和远程连接。通过移植 GABA 前体细胞以及全脑映射等方式，发现移植的 SST 中间神经元实现了原位输入，但移植的细胞在 TBI 后表现为局部输入增强。“我们的试验提供了关于脑损伤后大规模神经回路重塑的新见解，并表明脑损伤（即使是局部受损的条件下）对整个大脑神经回路功能的影响也比以前的认知更广泛。”研究人员在论文中总结道。正在开发细胞疗法中间神经元异常往往会打破神经网络中的兴奋-抑制平衡，从而导致癫痫、自闭症、精神分裂等多种神经精神疾病。一定程度上，也表明中间神经元对于多种神经系统疾病具有治疗潜力。2018 年，Robert Hunt 等发现了一种罕见的基因（CHD2）突变会改变小鼠的大脑发育，损害记忆力并破坏神经细胞之间的交流。在这项研究中，他们将抑制性中间神经元的胚胎前体细胞移植到大脑海马体中，发现移植的细胞迁移到整个海马体中并发育成新的中间神经元，实际上取代了突变小鼠中缺失的脑细胞。当时，该团队计划在CHD2突变小鼠中尝试中间神经元细胞疗法。CHD2 是人体内 CHD2 基因编码的一种酶，该基因的从头突变和缺失与癫痫、智力障碍以及自闭症相关。 ▲图|左为 2018 年团队移植的抑制性神经元（绿色）成功整合到受体小鼠的海马体中，右为 2019 年团队移植的抑制性神经元（绿色）成功整合到患有创伤性脑损伤的小鼠海马体中（来源：UCI 医学院官网）2019 年，Robert Hunt 团队开发了一种细胞疗法即将产生抑制性中间神经元的胚胎前体细胞移植到创伤性脑损伤小鼠大脑中，其改善了小鼠记忆力并预防 TBI 后癫发作。当时，他们计划下一步从人干细胞中构建中间神经元。在最新的研究中，该团队通过绘制TBI脑部连接的全脑图，揭示了脑损伤后脑部连接发生了大规模的重建和变化。基于对 TBI 病理状态的认知，也为该团队继续开发中间神经元细胞疗法提供了更有力的理论支撑。Robert Hunt 还表示，这项研究对了解抑制性前体细胞未来如何用于治疗TBI、癫痫以及其他脑部疾病的链接提供了一个重要的补充。据悉，该研究团队的目标是为 TBI 和癫痫患者开发细胞疗法。目前该研究团队正在利用人干细胞衍生的抑制性神经元重复试验。一方面，研究人员肯定了这一系列研究对于开发细胞疗法的重要性，另一方面也坦言还需要时间才能实现这一目标，比如说还需要评估移植细胞的存活时间等。
参考链接： 1.https://www.som./news_releases/neuroscientists_create_maps_of_brain_after_TBI.asp
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