妊娠合并癫痫如何管理？

继妊娠期头痛之后，癫痫发作是妊娠期第二大常见的神经系统疾病。CDC报告称，2015年有300万成年人患有活动性癫痫（2018）。不到一半在过去一年中没有癫痫发作。重要的是，英国连续两个机密审查周期内报告的孕产妇死亡成因中癫痫病占5%（2011-2013）、13%（2016-2018）。

 

病理生理

癫痫发作是一种短暂的体征和症状组合，源于大脑中异常过度或同步的神经元活动。在青年人中一些可识别的抽搐性疾病原因包括头部创伤、酒精和其他药物戒断、脑部感染、脑瘤、生化异常以及动静脉畸形。对于妊娠期新发抽搐患者来说，寻找这些病因应谨慎。特发性癫痫诊断应作为排除诊断。

分类

癫痫包括不同的综合征，其主要特征是存在反复无诱因发作基础。国际抗癫痫联盟最近更新了以下定义（2017）。主要类别描述了癫痫发作的情况，包括局域性、全身性和未分类。

局部发作  是指那些起源于局部大脑区域，并影响相应的局部神经功能区。被认为是由外伤、脓肿、肿瘤或围产因素造成，尽管很少显示具体病变。癫痫发作时伴意识丧失或部分意识受损。

不伴认知障碍的局灶性癫痫发作  开始于身体的一个区域，并向其他同侧区域发展，先是强直，然后是阵挛性运动。癫痫发作可以影响感觉功能或自主神经功能紊乱或心理变化。认知功能不受损，而且恢复迅速。

伴认知障碍的局灶性癫痫发作  之前往往有先兆。随后出现意识障碍，表现为行为突然停止，或静止凝视。不自主动作，如抓取动作或嘴唇抽动很常见。

全身性发作  是指那些涉及两个大脑半球的发作。在突然丧失意识之前，可能会有先兆，可能为运动性或非运动性。具有明显遗传性。在全身强直-阵挛性发作中，意识的丧失随后是肌肉强直性收缩和僵硬姿势，然后是所有四肢阵挛性收缩，同时肌肉逐渐放松。意识逐渐恢复，病人可能仍有意识模糊和定向障碍达数小时之久。失神发作--又称小发作是全身性癫痫的一种形式，包括短暂失神，没有肌肉活动情况下意识短暂丧失，其特点是立即出现意识和定向恢复。

发病原因不明是指发病原因不明的癫痫发作，因此，在进一步分类前，未被归类为局灶性或全身性发作。然而，这些可以进一步分类为运动性或非运动性或未分类。

 

孕前咨询

癫痫妇女最好在孕前接受咨询，既往认为癫痫本身会增加胎儿结构畸形发生风险，如果持续服用抗癫痫药物，胎儿新生儿先天发育异常风险进一步增加（多药联合风险更高），癫痫患者胎儿发育异常风险约为3%左右（普通人群风险为2%）。近年来研究显示，抗癫痫药物似乎不增加早期流产或死胎风险。 

理想情况下，药物应提前调整以尽量减少癫痫发作频率。国家登记数据显示，孕前一年内无发作与一年内有发作的妊娠期再发作风险下降50-70%，一年以上无发作的妊娠期再发作风险下降不再明显。

药物治疗目标为尽可能使用致畸性小的单一（或少量）药物控制癫痫发作频率。某些药物具有更强致畸性，特别是丙戊酸应尽可能避免。

 

表 早孕期抗癫痫药物暴露与主要畸形风险

美国神经病学会（ANN）建议考虑对合适癫痫人群孕前停药，这类人群需要满足以下条件 :( 1) 2 ~ 5年无癫痫发作；(2)表现为单一癫痫发作型；(3) 神经系统检查正常，智力正常；(4)治疗后脑电图结果正常。

建议癫痫妇女孕前一个月每天补充叶酸0.4mg，孕早期每天补充4mg。即便如此，叶酸是否真正降低抗癫痫药物致畸性的价值尚不完全清楚。在一项病例对照研究（2008）显示，对使用卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和扑痫酮的孕妇补充叶酸可降低胎儿先天畸形风险。然而Morrow等(2009) 比较了孕前至晚孕期一直补充叶酸和自始至终没有补充叶酸的两组孕妇，在该项研究中，补充叶酸的孕妇反而出现了胎儿畸形数量的增加。研究者得出结论认为叶酸代谢可能只是抗癫痫药物导致畸形机制的一部分而非重要参与者。

 

妊娠并发症

癫痫孕妇主要面对的风险是胎儿畸形和癫痫发作。控制癫痫发作是一个优先事项，以避免伴随而来的发病和死亡。早期研究发现癫痫发作可能会在妊娠期恶化，然而，现在这种情况因为有效药物的使用而变得不太常见（2020）。近几年研究发现只有20%到30%有癫痫发作（2019）。在受孕前至少有9个月没有癫痫发作的妇女在孕期可能仍保持此比例（2009）。

发作频率通常与抗惊厥药物血清水平、较低的发作阈值或两者兼有相关。众多妊娠期生理病理改变可导致血清水平低于治疗水平。这些改变包括恶心和呕吐、胃肠道蠕动减慢、抗酸剂使用减少药物吸收、妊娠期高血容量稀释、肝酶诱导如细胞色素氧化酶、胎盘药物代谢酶，以及肾小球滤过率增加加速药物清除。重要的是，一些妇女因为考虑到致畸性问题而中断药物治疗。最后，癫痫发作阈值也会受到与妊娠有关的睡眠剥夺以及分娩过程中过度换气和疼痛影响（2019）。

癫痫状态是一种医疗紧急情况。更可能发生在难治性癫痫妇女（2019）。在一项对384名非妊娠期苯二氮䓬类药物耐药患者的随机试验，静脉注射左乙拉西坦、苯妥英或丙戊酸钠的结果相似。(2019)。每个队列中只有二分之一的患者癫痫发作停止，并在60分钟内改善了意识状态。

除了控制发作方面的挑战外，癫痫妇女还面临一些并发症小幅增加风险，包括流产、出血，高血压疾病，胎盘早剥，早产，胎儿生长受限，和剖宫产（2018；2015）。重要的是，MacDonald（2015）还报告癫痫孕产妇死亡率增加10倍。如前所述，英国近十年来死于癫痫的孕产妇占总死亡数的5-13%。产后抑郁症发病率也有所升高，癫痫患者的子女再发风险升高10%。

对于畸形原因，多年来很难分清是癫痫本身原因还是因为药物致畸。现在认为未经治疗的癫痫不增加畸形风险（2019）。也就是说，抗癫痫药物致畸性是无可争议的。此外，单药疗法比多药相比，出生缺陷的发生率较低。因此如能坚持这些原则将会降低抗癫痫药物的致畸率（2019）。

特定药物，即使单药使用也会明显增加致畸率。苯妥英钠和苯巴比妥比基础风险增加2-3倍（2005;2008）。丙戊酸钠致畸性最强，且有剂量依赖性，致畸风险增加4-8倍。(2014；2019）。一般来说，每增加一种药物致畸风险就会上升。一项对31项研究的荟萃分析发现拉莫三嗪和左乙拉西坦的致畸风险最低（2016)。

 

妊娠期管理

AAN和AES两大学会于2009年发布关于妊娠期癫痫治疗指南。主要目标是预防妊娠期癫痫发作。为了实现这一目标，对孕期恶心和呕吐要积极治疗，避免癫痫发作刺激和强调用药的依从性。以最小剂量达到癫痫预防控制目标。尽管有些医生例行监测血清药物水平，但这些浓度测定可能由于绑定蛋白浓度变化而不可靠。虽然游离或未结合药物水平可能更准确，但并没有广泛使用。重要的是，尚没有证据表明这种监测可以改善癫痫控制（2006)。

对于服用抗癫痫药物患者，需要在中孕期评估胎儿有无畸形。对于癫痫控制良好、无并发症孕妇按产科常规对胎儿监测。

对于希望母乳喂养妇女，有关各类抗癫痫药物安全性的数据有限。然而，已有报告认为无明显有害影响，如长期认知问题(2020; 2022）。在节育方面，复合口服避孕药在同时抗癫痫药物治疗时，避孕失败率较高。同样，抗癫痫药物疗效在服用避孕药后也会被降低。因此，应考虑其他更可靠的避孕方法。

来源：泰山母胎医学