在 2022 年中国临床肿瘤年度进展研讨会（BOC）暨 Best of ASCO 2022 China 大会中，中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授跟大家一起分享了 2022 年卵巢癌的主要进展以及 2022 年 ASCO 会议中可能会影响卵巢癌临床处理的几项主要研究。
众所周知，卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，且病死率居首位。
为改善卵巢癌的预后，卵巢癌的维持治疗是目前的研究热点。目前卵巢癌的标准初始治疗方案为肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的辅助化疗+维持治疗，维持治疗的主要药物有 PARP 抑制剂（PARPi）或贝伐珠单抗（抗血管生成药物）。
实际上早有几个经典的试验探讨了贝伐珠单抗在卵巢癌维持治疗中的意义，其价值有限：
PARPi 在卵巢癌中的价值得到了中外很多研究的证实，其价值包括卵巢癌的一线维持治疗、铂敏感复发的维持治疗，以及铂耐药复发的治疗。
因此，PARPi 彻底改变了卵巢癌的治疗模式。
在 2022 年的 ASCO 会议中，无论是对卵巢癌的一线治疗还是复发后的维持治疗均有较多有益的研究，吴令英教授对此进行了逐一的详细介绍。
一、PRIME 研究：新诊断晚期卵巢癌使用尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗的疗效和安全性，一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期实验（针对中国人群）
PRIME 研究旨在前瞻性地评估尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线含铂化疗响应患者维持治疗的疗效和安全性，无论其生物标志物和术后残余病灶状态如何。
研究共纳入了 384 例患者，进行了 2:1 随机化分组，中位随访时间为 27.5 个月，研究发现：
ITT 人群 PFS：尼拉帕利组显著长于安慰剂组（24.8 月 vs8.3 月）
亚组的 PFS：所有预设亚组（年龄、新辅助化疗、含铂化疗响应、gBRCA 突变状态、同源重组修复、术后残余病灶状态）均有 PFS 获益
尽管目前 OS 的数据还不成熟，但是可以看到存在获益的趋势
二、尼拉帕利维持治疗新诊断晚期卵巢癌患者 III 期 PRIME 研究的亚组分析：一线含铂化疗缓解状态
PRIME 研究前瞻性的表明，无论生物标志物状态和术后残余病灶状态如何，与安慰剂相比，尼拉帕利个性化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，具有统计学意义和临床意义的 PFS 获益。
无论患者一线含铂化疗后是否达到 CR 或 PR，与安慰剂相比，尼拉帕利均显著延长 PFS。所有患者采用个性化起始剂量，尼拉帕利的安全性得到改善。
PRIME 数据再次证实，无论生物标志物状态如何，尼拉帕利单药维持是一线含铂化疗后的标准治疗。
三、ATHENA-MONO（GOG-3020/ENGOT-ov45）研究：一项随机、双盲的 III 期临床试验，评估芦卡帕利单药对比安慰剂用于卵巢癌一线含铂化疗应答后的维持治疗
研究的设计时根据对芦卡帕利和纳武利尤单抗的使用情况分成了四组，但目前的报告中其仅分析了芦卡帕利与安慰剂的对比情况。
主要研究终点：ITT 人群的 PFS：与安慰剂相比，芦卡帕利可显著延长患者的 PFS（11.3 个月 vs28.7 个月）。
主要研究终点：HRD 人群的 PFS：与安慰剂相比，芦卡帕利可显著延长患者的 PFS（11.3 个月 vs28.7 个月）。
探索性亚组分析：无论 BRCA 突变和 HRD 状态如何，芦卡帕利与安慰剂相比均显示获益。
研究表明：无论 HRD 状态，芦卡帕利一线维持治疗均显著改善卵巢癌患者的 PFS；芦卡帕利可进一步缩小基线时有可测量病灶的肿瘤大小；芦卡帕利的安全性数据与既往的研究一致；总生存期还未成熟（数据截止时，发生了 24.7% 死亡事件）。
四、美国新诊断的晚期卵巢癌患者使用 PARPi 维持治疗及其无进展生存期的真实世界趋势
尽管强有力的临床试验证实 PARPi 维持治疗可使患者获益，但仍有很多一线化疗后达到部分或完全缓解的患者选择积极监测，而非接受维持治疗。目前缺乏 PARPi 单药获益的真实世界证据。
美国的该项真实世界研究旨在比较 PARPi 单药一线维持治疗对比积极监测在新诊断晚期卵巢癌患者中的真实世界 PFS。
该研究是基于美国 280 家癌症诊所的数据库分析，纳入时间为 2017 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 30 日。
最终该研究共纳入了 705 例患者，其中 539 例（76.5%）接受积极监测，166 例（23.5%）完成一线化疗后接受 PARPi 单药维持治疗。
103 例 BRCAwt 患者接受了 PARPi 单药维持治疗，其中 53.4% 接受尼拉帕利，38.8% 接受奥拉帕利，7.8% 接受芦卡帕利。
PARPi 单药队列中，31.3% 的患者为 BRCAm，43.3% 的患者为 HRd；积极监测队列中，7.6% 的患者为 BRCAm，10.0% 的患者为 HRd。
4 年研究期的趋势分析显示，使用 PARPi 单药维持治疗比率从 2017 年的 6.4% 增长到了 2021 年的 53.2%。
结果显示：
总人群中，积极监测组和接受 PARPi 单药组患者中位至进展或复发时间分别为 9.5 个月和未达到（p＜0.001）。
BRCAm 患者中，积极监测组和接受 PARPi 单药组患者中位 PFS 分别为 11.4 个月和未达到（p＜0.001）。
BRACwt 患者中，积极监测组和接受 PARPi 单药组患者中位至进展或复发时间分别为 9.1 个月和 13.5 个月（p＜0.01）。
HRd 人群中，积极监测组和接受 PARPi 单药组患者中位至进展或复发时间分别为 10.2 个月和未达到（p＜0.001）。
HRp 和 HRD 转态未知患者中，积极监测组和接受 PARPi 单药组患者中位至进展或复发时间分别为 9.3 个月和 13.5 个月（p＜0.05）。
该真实世界分析显示，自 2017 年到 2021 年接受 PARPi 单药一线维持治疗新诊断晚期卵巢癌患者逐年增加。与积极监测组相比，使用 PARPi 一线维持治疗显著改善了中位 PFS；PARPi 一线维持治疗是改善 PFS 的独立预测因素，无论 BRCA 或者 HRD 状态。
但是需要注意的是，因为需要 120 天的随访来定义积极监测和 PARPi 单药治疗队列，研究人群与一般晚期卵巢癌人群不同。因此，该研究分析排除了那些发生过事件或失访的患者。此处假设这个潜在的偏差是无差异的。
五、贝伐珠单抗联合一线化疗改善晚期卵巢透明细胞癌患者的生存结局：一项多中心回顾性分析
在亚洲，卵巢透明细胞癌（OCCC）相对常见，晚期 OCCC 患者预后不良的主要原因是化疗耐药性。日本学者的这项回顾性研究旨在探索贝伐珠单抗（Bev）联合含铂化疗作为晚期 OCCC 一线治疗的获益程度。
该研究入组了 2008 年至 2018 年在日本 8 家机构接受治疗的 III/IV 期 OCCC 患者，比较了接受 Bev 治疗的患者与 Bev 在日本获批前（2013 年获批）接受治疗患者的 PFS 和 OS。
研究发现，Bev 联合含铂化疗显著改善了晚期 OCCC 患者的 PFS（29.7 个月 vs9.5 个月）和 OS（51.4 个月 vs34.7 个月）。
研究认为，在含铂化疗基础上行加用 Bev 可改善晚期 OCCC 的 PFS 和 OS；Bev 联合含铂化疗在 IIIA-B 期患者中获益尤其显著；Bev 在腹水量少患者中的效果优于腹水量大患者；肿瘤完全切除仍然是改善患者生存期的最重要因素。
但是该研究的局限性是采用历史对照，两个治疗组之间医疗质量存在潜在差异；因此需要进一步的研究来证实本研究的结果。
六、OReO/ENGOT Ov-38 试验：根据卵巢癌患者预后评估奥拉帕利再次维持治疗的影响，BRCA 和非 BRCA 队列的探索性联合分析
在 IIIb 期 OReO/ENGOT Ov-38 试验中，与安慰剂相比，奥拉帕利再维持治疗显著改善了铂敏感复发卵巢癌（PSR OC）患者的 PFS。在 BRCA 突变队列和非 BRCA 突变队列中，均观察到了 PFS 的延长。
但是尽管 PFS 存在获益，但是延长的绝对值一般，BRCA 突变队列延长 1.5 个月，非 BRCA 突变队列延长 2.5 个月。因此，有必要探索是否有一些 PSR OC 患者可能从奥拉帕利再维持治疗中获益更多？以及能否确定无病生存期延长（晚期复发）的患者？
进一步的 PFS 单变量/多变量分析发现：
在单变量分析中，显著的预后因素为 CA125 水平、内脏病变（肝、肺、胸膜、脑）、治疗组和既往贝伐珠单抗治疗。既往化疗线数（≤3、＞3）、BRCAm 状态、将 PARPi 暴露持续时间、既往 PARPi 类型均不显著。
在多变量分析中，主要的独立预后因素为 CA125 水平、内脏病变和治疗组。
在至少有 6 个月随访期的 181 例可评价患者中，CA125 水平、内脏病变和奥拉帕利维持治疗是晚期复发的独立预测因素。
因此，在 OReO/ENGOT Ov-38 试验中，无论预后亚组如何，奥拉帕利再维持治疗总体有效；相互作用检验均无显著性；CA125 水平和基线时存在内脏病变是患者结局的最佳预测因素，并且最能识别 PFS 延长的患者。
总结：
PARPi 用于卵巢癌一线化疗有效患者维持治疗和铂敏感复发维持治疗，将获益人群从 BRCA 突变扩展到了全人群；中国人群的研究取得了类似的结果。
PRIME 研究表明，无论生物标志物状态和术后残余病灶状态如何、一线含铂化疗后是否达到 CR 或 PR，尼拉帕利根据体重及血小板基数的个体化起始剂量一线维持治疗均较安慰剂显著延长了 PFS；安全性较固定剂量得到改善。
奥拉帕利再维持治疗显著改善了铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期。
含铂化疗基础上加用贝伐珠单抗可改善晚期卵巢透明细胞癌患者的 PFS 和 OS，但仍有待进一步的研究。
铂耐药复发临床治疗棘手，化疗 ± 抗血管生成药物、PARPi 单药、免疫治疗及配体偶联药物等均显示一定疗效。
