专题笔谈·急性呼吸窘迫综合征之争议 | 体外膜肺氧合在急性呼吸窘迫综合征治疗中的地位：挽救性治疗？

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：吴永然，杨小博，尚游

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第6期专题笔谈栏目

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2501800）

DOI：10.19538/j.nk2022060109

引用本文：吴永然，杨小博，尚游. 体外膜肺氧合在急性呼吸窘迫综合征治疗中的地位：挽救性治疗？[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(6): 476-480.

摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护病房内常见的综合征，病死率很高。体外膜肺氧合（ECMO）是一种治疗重度ARDS的手段，尽管相关技术已经取得进步，但ECMO作为ARDS的挽救性治疗仍存在不少的争议与困惑。文章从ECMO对于重度ARDS患者存活率的影响、ECMO挽救重度ARDS患者的机制、启动ECMO治疗的时机及目标人群对ECMO治疗成功率的影响、挽救性治疗如何推进至标准化治疗以及未来ECMO在ARDS治疗中的展望做一论述。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；体外膜肺氧合；挽救性治疗

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种重症监护病房（ICU）内常见的综合征，给临床医生的诊疗工作带来巨大的挑战。虽然目前推荐采取小潮气量、限制平台压力等措施来减少ARDS患者呼吸机相关肺损伤（ventilator induced lung injury，VILI），对于中重度的ARDS常使用俯卧位通气、肌肉松弛剂等手段改善氧合，但ARDS患者临床病死率仍较高[1-2]。

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）于1972年首次应用于成人ARDS患者支持治疗，经过数十年的发展与进步，已经越来越多地应用于重度ARDS患者[3]。临床医生使用ECMO改善重度ARDS患者全身氧的输送，为其提供挽救性治疗从而取得一线生机。

近10年来，临床医生将ECMO治疗用于传统机械通气（mechanical ventilation，MV）治疗失败的重度ARDS患者的热情逐渐高涨，并已成为许多中心的常规治疗手段之一[4]。

值得一提的是，在新冠肺炎疫情的冲击之下，重症新冠肺炎患者使用ECMO治疗仍存在相当高的病死率[5]。这不禁引发新的反思与担忧，ECMO用于重度ARDS患者，是否只是一种“挽救性”治疗手段？

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ECMO对重度ARDS患者病死率的影响

ECMO用于成人ARDS患者的治疗已经经历了数十年的发展。起初，由于制造工艺的粗糙和有效管理手段的相对欠缺，使用ECMO的成人ARDS患者病死率极高。20世纪70年代，这类患者的14 d病死率甚至高达90%[6]。

即使到了90年代，ECMO相较传统MV治疗也未取得显著的生存率优势。直至2009年全球H1N1流行期间，使用ECMO的热情再度燃起，观察性研究显示H1N1合并重度ARDS患者使用ECMO的院内病死率为21%[7]。同年更早的CESAR试验的结果也显示对于成人重度ARDS且MV时间小于7 d的患者，ECMO治疗显著改善6个月存活率（ECMO组63%对传统MV组47%）[8]。

诚然，这些研究的结果令人振奋，但质疑的声音也有不少。在CESAR试验中，干预组接受ECMO治疗的比例仅为75%，且对照组中仅有70%患者接受了小潮气量、低气道压MV治疗，而干预组则高达93%。再者，俯卧位通气与肌肉松弛药物等其他措施逐渐被证实可改善重度ARDS患者的存活率，并逐渐在ICU内推广实施[9]。CESAR试验中传统MV组不严格的肺保护性通气策略是一个明显瑕疵。

在质疑与追逐的纷争中，EOLIA试验应运而生，该试验显示对于MV小于7 d的重度ARDS患者，ECMO相较于标准的肺保护性通气的患者60 d的病死率下降11%左右，但未取得显著的统计学差异（35%对46%，P=0.07）。

相较于既往研究，EOLIA试验中干预组与对照组均采取了更严格的肺保护通气策略，在随机分组前后两组患者大部分使用了俯卧位通气、肌松剂等措施。

值得注意的是，EOLIA试验中肺保护性通气组中高达28%的患者治疗失败转为了ECMO治疗，如果将这部分转化为ECMO治疗的患者与60 d内死亡同样定义为治疗失败，那么相较于标准肺保护性通气，ECMO显著降低了治疗失败率（95%CI 0.47~0.82，P<0.001）[10]。

再者，后续EOLIA试验数据的贝叶斯分析表明，早期ECMO的病死率获益（RR<1）的概率很高，为88%~99%[11]。此外，纳入CESAR试验与EOLIA试验的Meta分析显示ECMO在90 d病死率更低，心血管、肾脏、神经系统功能不全的比例也更低[12-13]。

EOLIA试验并未就ECMO能否改善重度ARDS患者的预后盖棺论定。困扰临床医生的还有其他问题，ECMO如何挽救重度ARDS患者，最受益的人群是什么，需要花费怎样代价才能更有效实施[14]？

2

ECMO挽救重度ARDS患者的机制

传统观点认为VV-ECMO的最大作用在于替代患者受损的肺脏，改善重度ARDS患者氧输送，从而暂时解决ARDS患者严重组织缺氧造成的器官功能障碍。随着研究的深入，ARDS的管理已不再仅仅局限于改变低氧相关损伤。研究表明，VILI在重度ARDS患者的临床进展与恶化中扮演了相当关键的角色[15-16]。

研究表明潮气量及平台压力的下降与VILI似乎是线性的关系，而进一步的肺保护性通气可能实现VILI最小化[17]。这种最小化的VILI需求进而演变为肺超保护通气的概念，即潮气量更小（<4 cmH₂O）、平台压力更低（≤25 cmH₂O）[18]。而要实现肺超保护通气，低通气导致的高碳酸血症常常难以避免，往往需要借助ECMO或体外二氧化碳清除（ECCO₂R）才能得以实现。

2019年一项旨在调查ECMO患者机械通气策略的国际多中心前瞻性研究（LIFEGARDS）显示ECMO应用的超保护通气并未影响患者预后[19]。2021年的REST试验（ECCO₂R联合肺超保护通气治疗中重度ARDS）由于早期终止，且仅极少数纳入重度ARDS患者达到EOLIA试验的标准而转化为ECMO治疗，最终重度ARDS使用ECMO进行肺超保护性通气的临床益处也未得到直接验证[20]。

目前ECMO启动治疗后呼吸机策略尚不完全确定，临床上大部分中心借鉴了EOLIA试验的经验，在成功上机后，呼吸机参数普遍设置为更低的潮气量、平台压力和驱动压以及更慢的呼吸频率，这代表了一种普遍的观点，即ECMO在解决低氧的同时，还可以实现肺超保护通气，最终减少VILI，从而改善患者预后[21]。

右心功能障碍（RVD）在ARDS患者中占据了相当的比例，严重ARDS患者RVD发生率甚至高达50%以上，这一现象在现今的一些新型冠状病毒肺炎（COVID-19）观察性研究中也得到了验证[22-24]。ARDS患者肺毛细血管通透性增加、肺毛细血管损伤、远端肺血管闭塞、缺氧导致的肺血管收缩等造成最终的肺血管重塑、肺循环阻力和右心室后负荷增加，进而导致RVD的发生[25]。

既往研究显示，过高的驱动压（≥18 cmH₂O）、二氧化碳分压（PaCO₂）≥48 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、氧合指数（PaO₂/FiO₂）≤150 mmHg均为RVD发生的危险因素[26]。VV-ECMO可有效地改善缺氧、高碳酸血症，迅速解除导致肺循环阻力增加的两个重要因素，避免了RVD的出现和循环状态恶化[27]。

ECMO通过解除缺氧和二氧化碳潴留，更好地实施肺保护性通气和右心功能保护，以此来挽救重度ARDS患者。然而，ECMO的实施与管理伴随着高风险、高投入，决定ECMO成功与否往往需要临床医生准确判断，并选择合适的时机与人群。

3

ECMO治疗：时机与人群

尽管越来越多的中心已经逐渐地开展了ECMO相关的操作与管理，但是在COVID-19大流行期间，我们惊讶地发现COVID-19使用ECMO治疗仍存在较高的病死率。德国的一项回顾性研究分析显示COVID-19合并重度ARDS使用ECMO治疗院内病死率竟高达71%[28]。同期，巴黎地区类似的调查显示90 d病死率为54%，并且由于COVID-19大流行期间合理的调配，这一较高的病死率并非ECMO的资源和设备短缺所致[29]。

而本课题组的研究数据显示，COVID-19爆发初期湖北省内接受ECMO治疗的患者30 d及60 d的病死率高达63.0%和80.8%[30]。虽然，ELSO多国参与队列研究显示90 d病死率降至了38%，但高达27%的接受调查的患者出院后住进了长期护理中心或其他医院，这可能导致低估了90 d实际病死率[31]。

值得一提的是，疫情防控期间ECMO并发症的发生率也居高不下，以上几项研究均提示了ECMO治疗中较高的出血（约40%）和血栓（约30%）的发生率。

通过对这几项研究进行分析发现，ECMO启动前绝大部分患者均接受了肺保护通气、俯卧位通气、肌肉松弛药物等标准化的治疗，而ECMO启动前的MV时间显著影响了治疗结局。德国的研究数据显示，MV 8 d以上COVID-19患者启动ECMO治疗病死率达76%以上[32]。巴黎地区研究数据显示ECMO存活患者从症状、入院及MV至ECMO启动时间均短于死亡组。我们针对湖北省的调查数据也显示接受ECMO治疗的COVID-19存活者的MV至ECMO启动时间间隔（中位数1.5 d）短于死亡患者（中位数4 d）。

这与EOLIA研究发现结果的背后逻辑是一致的：即传统肺保护通气组中治疗失败[MV通气后（6.5±9.7）d]后再实施挽救性的ECMO病死率极高。因为这些患者氧合状况更差、高碳酸血症更严重、发生心力衰竭和（或）心脏骤停、肾功能不全接受血液净化治疗比例更高，此时把ECMO作为一种“挽救性治疗”手段无法真正有效地挽救这部分患者[10]。COVID-19疫情防控期间巴黎地区的调查研究也显示了类似的结果，更差的氧合状态、ECMO启动前包含肾功能评估的序贯器官衰竭评分（SOFA评分）显著影响了ECMO治疗成功率[29]。

可以从以上研究中发现，ECMO用于重度ARDS存在一定的时效性，启动的时机越晚越可能失去ECMO治疗的意义，并非等到无计可施才想到用ECMO来挽救，因此，选择合适的治疗时机很重要。

尽管COVID-19大流行疫情防控期间ELSO关于COVID-19实施ECMO治疗的专家共识指出ECMO治疗前长时间的MV（>10 d）不宜考虑启动ECMO，但这一时间界定并未能真正广泛地实施[33]。回到临床现实中，当临床医生在面对此类患者时，ECMO治疗几乎是最后的选择，大部分把ECMO治疗作为挽救性的治疗的手段，但绝大部分已经难以挽救。

因此，基于现有的研究，ELSO新的指南中明确指出了在ECMO启动治疗前MV超过7 d且平台压力（Pplat）>30 cmH₂O以及吸入氧浓度（FiO₂）>90%为ECMO相对禁忌证，临床医生在面临类似的抉择时应谨慎考虑启动ECMO治疗[34]。

目前新的ELSO指南明确指明应该避免存在ECMO适应证的患者等待启动ECMO，重度ARDS患者在实施最佳通气策略如俯卧位通气后仍存在难治性低氧血症（PaO₂/FiO₂<80 mmHg）或高碳酸血症（pH<7.25且PaCO₂≥60 mmHg）且无禁忌证时，临床医生应尽早考虑实施ECMO治疗，避免治疗延误导致病情继续恶化至更复杂、更棘手的阶段再启动ECMO[34]。

因此，ECMO治疗用于重度ARDS患者或许不再作为其他治疗手段失败的挽救性治疗，而是应该与俯卧位通气等治疗策略相类似，列入更合理的标准化的治疗范畴。

4

ECMO：挽救性治疗推进至标准化治疗

将ECMO整合至ARDS的诊疗策略，与俯卧位通气治疗、高PEEP策略、肌肉松弛剂等构建流程化的治疗路径的呼声早已存在[35]。然而，从挽救性治疗推进至标准化治疗并不能一蹴而就，往往需要日积月累以克服临床上可能面对的种种困难。

除了时机和人群，决定ECMO治疗成功另一大因素是各中心ECMO的年收治数量。尽管越来越多的中心已经可以独立实施ECMO治疗，但ELSO的一项数据调查显示，使用ECMO的成年患者数量为30例以上的中心，实施ECMO治疗的存活率更高[36]。与COVID-19疫情防控期间巴黎地区的调查结果一致。

而ELSO国际队列研究数据显示收治COVID-19相关的ECMO患者前各中心ECMO年收治中位数为23例/年，其中大部分中心在疫情前一年均有使用ECMO的经验（71%），这也许能部分解释这项研究报道的相对较低的院内病死率。因此，将ECMO集中至更有经验的中心进行标准化管理应该可以有效提升治疗成功率。

而ECMO的标准化同样存在现实问题，偏远地区或欠发达地区资源相对缺乏，导致ECMO的资源分配不均一、缺乏标准化的治疗流程。解决这一矛盾的办法可以通过移动的ECMO团队进行有效的转运。在ECMO治疗重度ARDS仍存在争议的阶段，将ECMO用于重度ARDS患者的转运更先一步被普遍接受，移动的ECMO团队可以相对安全、快速地将重度ARDS患者转运至经验管理较为丰富的ECMO中心进行后续的治疗[37]。

疫情防控期间巴黎地区的调查研究和ELSO的国际队列研究数据也显示移动ECMO团队的置管和转运与病死率并无相关联系。在疫情肆虐期间，各救治中心分配了灵活机动的ECMO团队解决了ECMO设备、床位管理等难题。本中心近年经验也提示，建立熟练灵活移动的ECMO团队可以减少重度ARDS患者等待置管的时间，并可以安全、有效地实施转运。

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ECMO在ARDS治疗中的展望

ARDS的治疗策略及理念已经取得很大进步，未来可能会进一步完善。虽然ECMO是一项复杂伴随高风险的有创性操作，但在治疗重度ARDS患者方面具有不可替代的作用。临床医生在面临抉择时应权衡收益与风险，准确把握时机和适用的人群，避免延迟启动。

对于地区或者单个中心而言，建立合理的标准化的管理流程，逐步积累经验，将不合时宜的挽救性治疗推进为标准化治疗。期待有更多的研究可以深入地解答治疗重度ARDS患者ECMO启动、管理等方面的疑惑，让ECMO这把双刃剑真正地成为重症医生手中的有力武器。

参考文献（略）

中国实用内科杂志

 实 至名归

 用 者为尚