【原】靶向药迟早耐药，那哪些人群能从联合治疗中获益呢？

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最近有个网友帮母亲咨询病情：母亲肺癌术后2年发现胸膜转移，做了基因检测提示EGFR19外显子突变，符合靶向治疗条件，那么到底是选择一代还是三代靶向药，要不要加抗血管生成的药呢？

看来这个网友也是做了不少功课的，对靶向治疗知识了解不少。

靶向治疗是肿瘤治疗领域里的一个里程碑式的进步，让癌症治疗从传统模式进入分子生物学层面的现代医学模式。全球范围，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的EGFR基因突变比例约35%，在我国NSCLC患者中，EGFR基因突变则更为常见，约占到所有NSCLC患者的40%-50%。

口服小分子靶向药是治疗这种有EGFR突变晚期患者的首选方式。然而，小分子靶向药的耐药问题是临床不得不面对的问题，于是大家都想在联合治疗中寻找突破。

靶向药要不要加上抗血管生成药物？

二者能不能获得协同效果？

既往多个机制研究发现，EGFR与血管生成VEGF信号通路的双重抑制能够显著增加靶向作用协同抗肿瘤作用。这其中包括以下几类优势人群：

基线伴有脑转移或L858R突变患者

广东省人民医院吴一龙教授团队领衔开展的ARTEMIS-CTONG1509研究显示，EGFR突变阳性的肺癌患者，一线使用第一代靶向药物厄洛替尼（特罗凯）联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗，无进展生存期达到了17.9个月，与一线使用第三代药物奥希替尼相比，差别很小。

其中，携带21外显子L858R点突变的患者在联合治疗中的获益不仅大于厄洛替尼单药治疗组，其获益程度也超过19外显子缺失突变患者从联合治疗中的获益。在基线时存在脑转移的患者中，厄洛替尼和贝伐珠单抗联合治疗不仅显著延长了PFS，甚至具有延长OS（总生存期）的趋势。　

伴有TP53基因8号外显子突变的患者

ACTIVE研究是抗血管生成口服药阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的III期临床研究。

ACTIVE研究亚组分析显示，口服双靶联合方案将患者一线治疗的中位无病生存时间延长了3.5个月，把肺癌患者疾病进展或死亡风险降低了1/3。

更值得一提的是，TP53突变的患者接受阿帕替尼联合吉非替尼治疗的PFS有获益更多的趋势，特别是对TP53外显子8突变的患者，获益更显著。

吸烟人群

2021年ESMO报道的BOOSTER试验亚组分析显示，与单用奥西替尼相比，奥西替尼联合贝伐珠单抗在吸烟组与未吸烟组的疗效存在很大差异。

海军军医大学附属上海长征医院肿瘤科臧远胜教授团队最新发表的一项荟萃分析也显示，与非吸烟人群相比，吸烟人群使用A+T模式能够显著降低32%肿瘤进展风险，吸烟人群更能够从A+T治疗模式中获益，尤其是无进展生存时间。

作者介绍

胡洋

上海市肺科医院

呼吸与危重症医学科 副主任医师

简介：中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员，中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员，头条防疫专家团专家，字节跳动专家顾问团成员。