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肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官。 人体肠道内共生着大量微生物，统称“肠道菌群”，是人体中重要的“健康小卫士”，对维持机体健康发挥着重要作用。 目前，越来越多的研究表明，肠道菌群在不同的癌症疗法中发挥着重要作用[1]。 01 肠道菌群移植联合PD-1，提升抗癌疗效 PD-1/PD-L1单抗属于免疫检查点抑制剂的一种，可以提高人体的免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力，被誉为目前癌症治疗中的“神药”。然而PD-1单药使用有效率仅有20%—30%[2]。 有研究证实，患者的肠道菌群可以影响PD-1疗法的效果。在接受免疫疗法之前调节患者的肠道菌群（如肠道菌群移植等）能够明显增加治疗的益处。 2021年，Science杂志上发表研究结果，NIH与UPMC希尔曼癌症中心的研究团队将抗PD-1治疗有效患者（CR≥12月）的粪便提取功能菌群，移植给了10位PD-1疗法无效的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1药物。10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小[4]。
在过去的几年，陆续有研究成果面世，揭示了肠道菌群影响PD-1疗法的机制。 研究者发现，肠道菌群可以产生大量代谢产物，这些代谢产物可以有效激活人体的免疫细胞。 1.肠道菌群产生的SagA酶，会释放肽聚糖片段，诱导促炎免疫环境，增强免疫治疗效果。 2.肠道菌群产生短链脂肪酸促进T细胞分化、促进抗体生成、上调白细胞介素水平、增强先天性免疫细胞（DC细胞及巨噬细胞）活性，为免疫药物治疗提供充足的抗癌兵力[3]。 3. 肠道菌群分泌多肽、细胞因子可以触发肠道固有免疫层中的效应T细胞，在受影响的肠道区域释放IgA、细胞因子和炎症介质，辅助免疫药物进行肿瘤杀伤。
纤维衍生短链脂肪酸(SCFAs)在调节肠道稳态中的作用 02 肠道菌群移植联合化疗，增效减毒 药物化疗是目前癌症最基础的治疗方法之一，在肿瘤发生发展的不同环节发挥抑制或杀伤作用。但化疗会产生较为严重的副作用，有些患者甚至对药物化疗产生耐药。 近年来，有研究表明，肠道菌群可以提高化疗药物的疗效，降低副作用，增加患者的耐受性，达到更好的治疗效果。 2013年，Science杂志上发表研究结果称，相对于正常小鼠，环磷酰胺对无菌小鼠或抗生素治疗小鼠的抗肿瘤作用下降[5]。 2019年一项研究结果称，化疗会使实验小鼠的肠道菌群减少，从而产生多种炎症、行为疲倦、认知受损等症状，而调节肠道菌群则可以减缓癌症幸存者一些常见的不良反应[6]。 那么化疗究竟与肠道菌群有什么关系呢？
1. 调节免疫反应，提高疗效 研究发现，环磷酰胺能够破坏肠道黏液层，促使肠道菌群发生改变；同时，某些特定种类的肠道菌群会进入次级淋巴器官，促进某些免疫细胞的产生（“病原性”辅助性T细胞17），提高环磷酰胺抗肿瘤疗效[7]。 2. 影响药物代谢，提高疗效 利用秀丽隐杆线虫系统研究肠道菌群对5-Fu、5-氟-2’-脱氧尿苷和喜树碱3种化疗药物的反应机制后发现，肠道菌群可通过活跃的代谢机制来调节宿主对化疗药物的反应过程，从而提高药效[8]。 3. 影响局部和全身炎症，提高疗效 肠道菌群导致了肿瘤微环境中炎症形成，使体内活性氧簇的水平增加，提高铂类化疗药物的治疗效果[9]。 但同时，它在肠道中又可被肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶代谢成SN-38而诱导细胞毒性。 因此，选择性抑制肠道中的产生β-葡萄糖醛酸酶的肠道菌群，可以防止结肠损伤或出现腹泻[10]。 03 肠道菌群移植改善放射性肠炎 放疗是一种利用放射线，破坏肿瘤细胞的DNA，从而治疗肿瘤的有效方法。同时，它的副作用也非常严重。 以盆腹腔肿瘤为例，其放疗后可引起放射性肠炎，以腹泻、出血、腹痛、直肠阴道瘘等为主要表现，对于常规治疗无效的患者，其生活质量受到严重影响。 2018年，《Radiotherapy and Oncology》上发表研究结果称，肠道菌群移植可以治疗慢性放射性肠炎[11]。 研究团队对5名常规治疗无效的慢性放射性肠炎患者实行了肠道菌群移植疗法，并在一段时间后，评估他们的机体内放射毒性、胃肠道症状严重度（腹泻、肠出血、腹痛和大便失禁）、以及肠道菌群的多样性等。 8周之后，5例患者中有3例患者的临床症状、内镜和影像学表现均改善，1例无效，还有1例因其他原因转手术；成功率高达80%。
人体内的肠道菌群可通过上调连接蛋白（ZO，一种维持肠道屏障完整的关键性蛋白）的表达水平，修复肠上皮通透性，从而恢复肠道屏障的保护作用； 同时，肠道正常菌群可抵抗病原菌的定植。肠道黏液层中的糖蛋白可以与致病菌争夺地盘，竞争肠上皮细胞中的黏附素受体，从而抑制病原菌在肠道内的黏附； 此外，肠道菌群可以产生多种短链脂肪酸，为肠道黏膜提供能量，改善组织的局部供血，促进肠上皮细胞的修复，并增加胰液中胰酶的分泌量，促进肠黏膜修复和生长[12]； 肠道菌群可以通过产生戊酸，促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮助机体抵抗辐射引起的损伤和死亡[13]。 04 肠道菌群移植，新型辅助抗癌手段 肠道菌群移植，又称粪菌移植（FMT），是一种强有力的临床治疗手段，可以改善肠道菌群失调，进而调节肠道菌群产物代谢，改善临床症状，治疗肠道内外的多种疾病[14]。 顾名思义，其操作流程就是将健康人粪便中的功能菌群筛选出来，制成制剂，通过不同的移植方式，移植入患者的肠道内，构建健康的肠道菌群微生态。
与其他动辄手术的治疗方法相比，肠道菌群移植操作简单、易于开展，且基本无创，降低副作用的同时，也尽可能地规避了感染风险；此外，肠道菌群移植疗效确切，治疗效果具有持续性。 2011年，肠道菌群被美国《时代周刊》评选十大医学突破之一。此后，胃肠道微生物和微环境在生物医学领域掀起了一轮又一轮热潮，研究者前仆后继，数不清的重磅研究结果纷纷面世。 截至目前，肠道菌群已被发现与几十种疾病具有密切联系，其与癌症的相关性更是引起了学术界的广泛兴趣。相信在不远的将来，肠道菌群会成为癌症治疗的新靶点，谱写癌症治愈的崭新传奇！ 参考文献： [1] Garrett WS. Cancer and the microbiota[J]. Science, 2015, 348 (6230): 80-86. DOI: 10. 1126 / science. aaa4972. [2] Hamid O,Robert C,Daud A,et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab(Anti-PD-1)in Melanoma[J]. N Engl J Med, 2013,369(2):134-144. [3] A Keshteli, K Madsen, L Dieleman. Diet in the Pathogenesis and Management of Ulcerative Colitis; A Review of Randomized Controlled Dietary Interventions[J]. Nutrients,2019,11(7):1498 [4] Baruch E, Youngster I, Betzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients[J]. Science,2021,371(6529):602-609. [5] Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide[J]. Science, 2013. [6] B. R. Loman, K. R. Jordan, B. Haynes, et al. Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in female mice[J]. Scientific Reports, 2019. [7] S Viaud, F Saccheri, G Mignot, et al. The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamides[J]. Science,2013,342(6161):971-976. [8] Garcia G A. P, Ritter A D, Shrestha S, et al. Bacterial Metabolism Affects the C. elegans Response to Cancer Chemotherapeutics[J]. Cell,2017,169(3):431-441. [9] Iida N, Dzutsev A, Stewart A, et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment[J]. Science,2013,342(6161):967-970. [10] Q Gui, H Lu, C Zhang, et al. Well-balanced commensal microbiota contributes to anti-cancer response in a lung cancer mouse model[J].Genet Mol Res, 2015,14(2):5642-5651. [11] XiaoDinga, Qianqian Li, Pan Li, et al. Fecal microbiota transplantation: A promising treatment for radiation enteritis[J]. Radiotherapy and Oncology, 2018. [12] 许洋, 杨彦勇, 高福. 肠道菌群与肠道辐射损伤的关系及其机制研究进展[J]. 中华放射医学与防护杂志,2017,37(2). [13] Hao Guo, Wei-Chun Chou, Yunjia Lai, et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites[J]. Science, 2020,370(6516). [14] 赵红雲,李霞,艾敏,田怡.粪菌移植在肠道疾病治疗中的应用研究进展[J].保健医学研究与实践,2021,18(04):132-136. 元奥生物技术有限公司依托基因组学、微生物组学、生物信息学及各类疾病的临床研究，为专业医疗机构及特定个人提供肠道菌群检测、研究、制备、存储、配型、移植及定植的微生态完整解决方案。 |
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