Etiology, urine metabolic risk factors, and urine oxalate patterns in patients with significant hyperoxaluria and recurrent nephrolithiasis Cite this article Moore, J.P., Mauler, D.J., Narang, G.L. et al. Etiology, urine metabolic risk factors, and urine oxalate patterns in patients with significant hyperoxaluria and recurrent nephrolithiasis. Int Urol Nephrol (2022). https:///10.1007/s11255-022-03311-4
目的 美国泌尿外科协会指南建议对复发性结石和尿草酸盐 > 75 mg/天的患者进行基因检测。本研究的目的是在大型多学科成人结石诊所检查此类患者的治疗情况。 方法 患者在 2006 年至 2019 年期间从单一机构进行评估。 确定了至少有一个尿草酸排泄 (uOx) 水平高于 75 毫克/天的患者。 图表审查确定了肠道风险因素和基因检测结果。 没有可识别的肠道原因的患者被认为是特发性的。 结果 共审查了 1302 名患者的 4229 次单独的 24 小时尿液收集。 在 103 名 (7.9%) 患者中发现至少一项 uOx 测量值超过 75 毫克/天。 28 例 (27%) 出现肠道高草酸尿 (EH)，76 例 (74%) 出现特发性高草酸尿 (IH)。 EH 组中有 20 名 (71%) 患者接受了胃旁路术。 EH 组的中位 uOx 水平显着升高（121.0 对 93.0 毫克/天）。 对于整个队列，在 46.6 个月的随访后，药物和饮食治疗的 uOx 下降（- 33.8 mg/天）。 EH 中的最终草酸盐较高（88.9 对 60.1 毫克/天）。 只有一名患者转诊进行基因检测，并被发现患有 2 型原发性高草酸尿症。 结论 复发性肾结石患者出现显着高草酸尿的最常见原因仍然是特发性的。 与 EH 相比，IH 患者的 uOx 改善更为显着； 然而，两组在最后一次随访时均出现高草酸尿症。 尽管有指南建议，但基因检测率仍然很低。 介绍 肾结石在普通人群中很常见，每 11 名成年人中就有 1 人在其一生中的某个时间点受到影响 [ 1 , 2 ]。草酸钙 (CaOx) 结石是最常见的肾结石亚型。CaOx 结石的形成是多因素的，但结石形成的一个关键驱动因素是尿草酸盐 (uOx) 水平升高 [ 2 ]。一小部分患者将被确定患有原发性高草酸尿症，这是一种导致结石在年轻时开始高度复发的遗传疾病 [ 3 ]。高草酸尿症的程度通常预示着某种潜在的亚型——1 型、2 型或 3 型 [ 4 ]。高草酸尿症的经典描述表明，饮食、肠道和原发性高草酸尿症分别具有轻度、中度和显着水平的高草酸尿症。虽然大多数患有严重原发性高草酸尿症的患者会在很小的时候就被发现，但某些患者由于不太严重的表型或误诊而延迟了诊断。 因此，AUA 和原发性高草酸尿症研究的其他领导者建议出现复发性结石且尿草酸盐水平 > 75 mg/天 [ 5 ] 或大于 0.7–1.0 mmol/1.73 m 2 体表面积的成年患者[ 6 , 7 , 8 ] 在没有考虑进行基因检测的肠道原因的情况下。本研究的目的是描述尿草酸水平显着升高患者的病因、治疗、基因检测率和结果。 方法 获得了机构审查委员会的批准 (IRB #20-008518)。对 2006 年至 2019 年间在美国西南部一家大型学术机构的多学科结石诊所评估的患者进行了回顾性研究，并确定了 24-24 日尿草酸排泄量至少超过 75 毫克/天的患者。h 代谢尿检测。进行图表审查以识别高草酸尿 (EH) 的肠道原因的患者，确定肾结石危险因素，并回顾个人和家族结石病史。没有可识别的肠道原因，也没有临床或基因证实怀疑原发性高草酸尿症的患者被认为是特发性 (IH)。收集 24 小时尿液研究结果（LithoLink，Labcorp）、结石成分和血清实验室值。使用男性 24.4 mg/kg/天和女性 20.3 mg/kg/天的每日肌酐截断值评估 24 小时尿检是否过量。Labcorp 使用其专有方法计算过饱和度。在初始评估后常规进行两次 24 小时收集，并使用单个收集进行后续测试。对有过量收集证据的患者重复 24 小时尿液收集检查，如果在正确收集的标本上没有一致的高草酸尿模式，则将其排除在分析之外。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。男性 4 毫克/公斤/天，女性 20.3 毫克/公斤/天。Labcorp 使用其专有方法计算过饱和度。在初始评估后常规进行两次 24 小时收集，并使用单个收集进行后续测试。对有过量收集证据的患者重复 24 小时尿液收集检查，如果在正确收集的标本上没有一致的高草酸尿模式，则将其排除在分析之外。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。男性 4 毫克/公斤/天，女性 20.3 毫克/公斤/天。Labcorp 使用其专有方法计算过饱和度。在初始评估后常规进行两次 24 小时收集，并使用单个收集进行后续测试。对有过量收集证据的患者重复 24 小时尿液收集检查，如果在正确收集的标本上没有一致的高草酸尿模式，则将其排除在分析之外。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。在初始评估后常规进行两次 24 小时收集，并使用单个收集进行后续测试。对有过量收集证据的患者重复 24 小时尿液收集检查，如果在正确收集的标本上没有一致的高草酸尿模式，则将其排除在分析之外。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。在初始评估后常规进行两次 24 小时收集，并使用单个收集进行后续测试。对有过量收集证据的患者重复 24 小时尿液收集检查，如果在正确收集的标本上没有一致的高草酸尿模式，则将其排除在分析之外。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。诊断成像结果评估结石负荷和肾钙质沉着的存在。审查临床记录以获取正在讨论或执行的基因检测的证据以及任何基因检测的结果。 分析包括描述性和频率统计方法。使用连续变量的学生 t 检验和分类变量的卡方或 Fischer 精确检验进行肠道和特发性组之间的比较分析。进行配对样本 t 检验以评估连续变量重复测量的变化。使用 IBM SPSS 软件版本 25 (Armonk, NY) 进行分析。 结果 在一个由 1302 名个体患者组成的队列中，总共审查了 4229 次单独的 24 小时尿液收集。在 103 名 (7.9%) 患者中发现至少一项尿草酸排泄量超过 75 毫克/天（正常范围为 20-40 毫克/天）的测量值。对于其余患者，581 名 (44.6%) 患者的最大尿草酸量在 40 至 75 毫克/天之间。在水平高于 75 毫克/天的患者中，27 人（27.2%）被发现有肠道原因。肠道高草酸尿症的原因包括 6 例 (21%) 的 Roux-en-y 旁路手术、2 例 (7%) 胰十二指肠切除术、2 例 (7%) 的 IBD 多肠切除术、1 例无切除史的 IBD (4%) ，其他胰腺疾病 2 例（7%），乳糜泻 1 例（4%），胃旁路手术 14 例（50%，如表 1 所示）。 表 1 水平高于 75 mg/d 患者肠道高草酸尿症的病因 Etiology Percentage (%) Unspecified gastric bypass 50 Roux-en-Y 21 Whipple procedure 7 Other pancreatic disease 7 Bowel resection for IBD 7 Celiac 4 IDB without resection 4
表 2 总结了分析中包括的患者的基线特征。除了 IH 组进行的 24 小时尿检总数较高（4.27 对 2.54， p = 0.01)。在 38 名（50.7%）患者中，特发性高草酸尿症患者至少有 1 个原发性高草酸尿症的危险因素。这些风险因素包括慢性肾脏病 III-V 期、肝功能衰竭、骨/关节疾病、心律失常、血尿、家族史或 18 岁之前的第一颗结石。总体而言，这些诊断率在肠道和特发性之间没有差异团体。所有患者均无肾钙质沉着症、视网膜草酸中毒或肾/肝移植史。肠道和特发性组之间的原发性结石类型没有差异，100% 一水草酸钙结石的发生率没有差异（25% vs 25%， p = 0.393)。整个队列的结石复发率很高，每名患者报告结石发作的中位数为 3 例（范围 0-400），包括首次就诊或 24 小时尿液收集之前的结石发作。两组报告的结石发作次数没有差异（ p = 0.443）。结石发作的类型在表 2 中进行了描述，在确定的自发结石通过率或手术干预率方面没有差异。 表 2 高草酸尿 75 mg/天以上患者的基线特征 确定了 24 小时尿肠道与特发性高草酸尿的差异（表 3 ）。与特发性高草酸尿症患者相比，肠道高草酸尿症患者的钙、柠檬酸盐、磷酸钙过饱和度、pH 和尿酸均较低。肠溶组的尿草酸盐（121.0 vs 93.0， p < 0.001）和尿酸过饱和度更高。尿量或草酸钙的过饱和度没有差异。 如表4 所示，大多数患者在 24 小时尿液收集时的肾功能显示显着高草酸尿在正常范围内。初始肌酐 ( p = 0.057) 或 GFR ( p = 0.102) 对于 IH 与 EH 患者。在最初的 24 小时尿检时，没有患者的 GFR 低于 30 mL/min/1.73 m 3 。 在大多数患者中，高草酸尿症的治疗是多模式的。增加液体摄入量以达到 2.5 L 尿液是最常见的建议 (40%)。其他治疗包括柠檬酸钾 (32%)、噻嗪类利尿剂 (31%)、营养师指导的饮食草酸盐限制 (11%)、维生素 B6 (11%) 和膳食补充钙以结合草酸盐 (10%)。肠溶组和特发性组之间每种治疗类型的发生率没有显着差异（表 2 ）。值得注意的是，接受膳食钙补充剂的患者数量如此之少，因为对于高草酸尿症患者来说，这是一种相对负担得起且风险较低的治疗选择 [ 9 ]。这一结果与整个组中观察到的低 24 小时钙排泄水平 (178.4 mg/d) 相关（表 3 ），表明药物治疗不理想。 表 3 高草酸尿超过 75 mg/天的患者的初始 24 小时尿液结果 临床随访总体中位数为 46.6 个月（表 2 ）。IH 组和 EH 组之间的随访没有差异（47.7 个月对 46.6 个月， p = 0.633）。在 69/103 名患者（IH 组 55 名和 EH 组 14 名）发现显着高草酸尿后，进行了 1 个月以上的 24 小时尿液收集随访（以排除最初的 2 × 24 小时尿液收集） . 随访代谢尿液研究的患者中位随访时间为 38.6 个月（标准差 32.1，范围 2.69-40.7），重复 24 小时尿液收集，平均进行 6.24 次测试（范围 2-19）。肠道或特发性高草酸尿症的随访时间没有差异（24.5 vs 42.8，SD 26.2， p = 0.230）。表 4 描述了随访中关键血清和尿液指标的变化。对于整个队列，尿草酸盐（-33.8，95% CI - 25.4 至 - 42.2； p = 0.050）以及肠道（- 30.8 96% CI - 60.2 至 - 1.37， p = 0.042）和特发性组（- 34.5, 95% CI - 42.7 至 - 26.3； p < 0.001）。肠溶组的最终草酸盐仍然显着升高（88.9 对 60.1； p = 0.002）。15 名 IH 患者（20%）和 2 名 EH 患者（7.1%， p = 0.491）。IH 和 EH 组的肾功能分别在 56.3 和 53.0 个月的随访时间内可用。在随访期间，平均肌酐或估计 GFR 没有显着变化（表 4 ）。 表 4 中位随访 46.6 个月内第一次和最后一次实验室值之间的差异 只有1名患者被送去进行基因检测，基因转诊率为0.97%。一名 72 岁的女性患有 6 次复发性肾结石，均接受了手术治疗，通过临床基因组学进行了评估。患者的姐姐有结石家族史和肥厚型心肌病的个人病史。血清实验室值包括肌酐 0.80 mg/dL、eGFR 75 mL/min/BSA、钙 10.3 mg/dL、维生素 D 70 ng/mL 和甲状旁腺激素 29.3 pg/mL。两次 24 小时尿液收集显示平均体积为 3.4 L，钙 209 mg，草酸盐 108.5 mg，pH 为 6.5。遗传咨询后，她被检测发现GRHPR基因有2个杂合改变（c.103delG和c.734 + 1G > A）。随后，她被诊断为 2 型原发性高草酸尿症，没有任何并发的肾或肝功能衰竭。没有发现她的心肌病继发于任何其他遗传变异，并且与她的高草酸尿症的任何联系都没有定论。她接受了柠檬酸钾、严格的草酸盐饮食限制、大量液体摄入和停止补充维生素 D 的治疗。 讨论 在大型结石诊所的实践中，24 小时尿液收集中超过 75 毫克/天的显着高草酸尿并不常见，发生在约 7.9% 的患者中。在有明显高草酸尿症的患者中，约 27% 有可识别的肠道原因；然而，最常见的发现仍然是特发性高草酸尿症。肠道和特发性组的患者都有很高的结石复发率，为了避免患者发病，预防未来事件至关重要。在基线 24 小时尿液参数中发现了显着差异。具体来看草酸钙结石的风险，特发性组的尿草酸含量较低，但钙含量较高，导致草酸钙过饱和度无显着差异，两组均升高（表 3 ）。 在特发性组内，有必要进一步评估和确定潜在病因，以告知治疗计划。特发性高草酸尿症组中的一小部分患者可能有潜在的遗传原因，而新兴研究表明可能的非遗传病因。一个这样的例子是患者由于过度使用抗生素而导致产酸草酸杆菌定植率低[ 10 ]，以及随之而来的胃肠道中草酸盐代谢低下。尽管存在遗传病因的可能性，但尽管有 AUA 指南的建议，医学遗传学转诊和检测的比率仍然很低，并且代表了该人群的未满足需求。在大约一半的患者中发现了潜在遗传疾病的其他体征和症状，包括原发性高草酸尿症。然而，在我们的人群中没有发现任何更具特征性的危险因素，包括肾钙质沉着症、视网膜草酸中毒、肝衰竭或移植史。 原发性高草酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，可导致肾结石复发、全身性草酸中毒和终末期肾病。它影响不到每百万人口中的 3 人，但影响可能很大 [ 6 ]。已经描述了三种类型，其中 I 型 (PH1) 是最严重和最常见的亚型，在大型国际登记中占患者的 80% [ 6 ]。PH1 是一种影响乙醛酸代谢的常染色体隐性遗传病。丙氨酸乙醛酸氨基转移酶失去活性，导致患者体内草酸和乙醇酸的积聚 [ 6 ]。II型和III型原发性高草酸尿症较少见，临床表现较轻。患有特发性草酸钙结石或高草酸尿症的患者可能是一个未得到充分诊断的人群，他们面临着这些不太显着的原发性高草酸尿症的风险。识别这些患者可能允许参加临床试验、发现新的治疗靶点以及就肾结石风险和预防向家庭成员提供咨询。 传统上，原发性高草酸尿症的治疗采用保守治疗，包括大量液体摄入、给予 AGT 酶稳定剂维生素 B6（吡哆醇）和柠檬酸钾碱化尿液 [ 6 , 7 ]。Lumasiran 是一种针对乙醇酸氧化酶的 RNA 干扰疗法，最近已被批准用于 1 型原发性高草酸尿症患者，并显示出尿草酸水平显着降低且副作用最小，并为这些患者的移植治疗替代方案提供了希望 [ 11 ]。Lumasiran 最近获得 FDA 批准用于 PH1 患者群体。 肠道高草酸尿症是通过增加膳食草酸盐的生物利用度而发生的 [ 12 ]。任何损害胆汁或脂肪吸收的胃肠道疾病都会导致这种情况。胆汁盐和脂肪酸向结肠的输送增加会结合额外的膳食钙，否则这些钙会形成不溶性草酸钙盐并在粪便中消除。这增加了可用于吸收到血液中的游离草酸盐。胆汁盐和脂肪酸的存在增加了局部 GI 膜的通透性，并进一步增加了草酸盐的吸收 [ 13 ]。肠道高草酸尿症的原因包括所有损害脂肪吸收的疾病过程和外科转移手术，例如 Roux-en-Y 胃旁路手术。然而，袖状胃切除术等非旁路减肥手术很少导致高草酸尿症 [ 12 ]。 在研究队列中，尿草酸的改善是显着的。然而，即使通过多学科结石诊所提供综合护理，患者的草酸盐水平在最终评估中持续升高，平均为 66 毫克/天，而正常上限为 40 毫克/天（表 4 ）。与特发性组相比，肠道组的升高更为明显（88.9 对 60.1 毫克/天）。这些患者的草酸盐水平持续升高会增加他们复发性肾结石的风险。此外，已发现持续升高的尿草酸盐水平与慢性肾病的发展和终末期肾病的进展独立相关 [ 14 ]。每日草酸盐排泄量 > 27.8 mg/24 h 的患者患进行性肾病的风险增加 33%，患终末期肾病的风险增加 45%。此外，草酸钙结石与腹主动脉钙化之间的关系已被证实 [ 15 ]。这些风险凸显了对高草酸尿症患者进行密切监测和随访的必要性。 进一步研究的一个重要途径是测量降低草酸盐水平的临床益处，这超出了本研究的范围，该研究仅检查草酸盐水平本身的变化。临床结果可能包括需要治疗的尿石症发作次数、入院情况和肾功能变化。这将为临床医生提供有关治疗目标水平的信息，并衡量他们在追求高草酸尿症治疗时的积极性。 我们研究的局限性包括审查的回顾性。具体来说，关于患者饮食和补充剂（尤其是维生素 C）的详细信息并不总是可用，并且可能部分导致了高草酸尿症。然而，饮食原因引起的高草酸尿症不太可能导致超过 75 毫克/天的显着高草酸尿症。考虑到临床结果较差或治疗效果较差的患者可能更有可能在结石诊所进行 24 小时重复尿液随访，因此在一定程度上可能存在选择偏倚。这将低估两组草酸盐水平的降低。另一个限制是，鉴于我们中心的三级转诊实践，许多患者来自县或州以外的地区。因此，后续行动，可能发生在外部中心。最后，我们注意到，重要的是要认识到我们的结果对全球患者的外部有效性存在局限性，这些患者的人口统计、饮食和健康资源可能与本研究中检查的患者人群不同。 结论 肾结石患者 24 小时内尿草酸 > 75 mg 很少见，只有 27% 的患者有明确的肠道原因，大多数患者被认为是特发性的。尿草酸正常化率仍然很低，EH 患者更可能有较高的基线和治疗后尿草酸。没有可识别肠道原因的显着高草酸尿症患者的遗传转诊率仍然很低。对特发性高草酸尿症人群进行潜在遗传疾病的筛查可能会发现比预期更大的人群，其中原发性高草酸尿症的严重程度较轻，从而为更深入地了解这些患者的临床表现和进一步研究治疗方式的潜力打开了大门。
