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心血管疾病是全球导致死亡的首要原因之一，而高胆固醇是导致心血管疾病的重要风险因子。目前虽然有多种降脂药物上市，但是很多患者仍然无法将胆固醇水平控制在目标范围内。今日，武汉大学生命科学学院宋保亮教授的团队在顶尖科学杂志《自然》发表论文，揭示了通过抑制ASGR1蛋白功能，促进胆固醇排泄，从而降低血脂和肝脏脂肪水平的分子机制。研究人员在论文中表示，这一研究可能为治疗心血管疾病提供一种具有全新机制的安全有效疗法。  点击加载图片 目前的降脂药物主要通过三种机制降低血脂水平，他汀类药物主要降低胆固醇的合成和增加低密度脂蛋白（LDL）的重吸收，依折麦布（ezetimibe）抑制肠道对胆固醇吸收，PCSK9抑制剂增加肝脏对LDL的重吸收。目前，尚没有通过靶向胆固醇降解或排泄的降脂药物上市。这项研究为利用这一全新途径降脂提供了科学基础。 此前在冰岛人群中进行的大规模遗传学研究显示，ASGR1失活突变与胆固醇水平降低和心血管疾病风险下降相关。ASGR1是肝脏细胞表面表达的特异性受体，主要功能为介导细胞通过内吞作用摄取血液中的去唾液酸糖蛋白，并且将其运送到溶酶体降解。它介导胆固醇水平降低的机制此前未得到澄清。在这项研究中，宋保亮团队使用小鼠模型，发现敲除ASGR1基因会在肝细胞中抑制mTORC1信号通路，同时激活AMPK信号通路，最终导致胆固醇通过胆汁排出，并且通过粪便排泄到体外，从而降低了血液和肝脏中胆固醇水平。  点击加载图片 为了探索这一基因突变在治疗方面的应用，研究人员开发了靶向ASGR1的抗体疗法。实验结果显示，抗ASGR1抗体成功复制了ASGR1基因敲除对下游信号通路的影响，将小鼠的血清总胆固醇水平降低50%，同时将血清甘油三酯水平降低22%。这一抗体同时降低了肝脏中的总胆固醇水平和甘油三酯水平。 研究人员还发现，这款抗体与他汀类药物或者依折麦布联用，可以产生协同作用，在小鼠研究中更为有效地降低胆固醇和甘油三酯水平。 研究人员在论文中指出，AMPK是调整能量稳态的中枢之一，开发AMPK激动剂是治疗代谢相关疾病的重要研发方向。然而泛AMPK激动剂会导致心脏肥大，限制了它们的临床应用。靶向ASGR1提供了一种在肝脏局部激活AMPK的手段，避免了泛AMPK激动剂的不良副作用。抑制ASGR1提供了一种安全有效治疗心血管疾病的新策略。 |
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