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在个体发育过程中，表达黑视素的内在光敏性视网膜神经节细胞（ipRGC）的光敏性比视杆和视锥细胞要早得多，且ipRGC投射到许多皮质下区域，但这些投射的生理功能尚未完全阐明。    欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 18917988366 -动物行为实验仪器咨询- 在此背景下，2022年8月8日，中国科学技术大学薛天和鲍进课题组在Cell发表了题为Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development的研究论文，揭示了ipRGC通过感应光促进大脑发育的神经机制。
黑视蛋白是ipRGCs膜上的光敏蛋白，由Opn4基因编码。为了探究ipRGCs的感觉输入是否对皮质突触发生有影响，课题组对出生后9天（P9）的Opn4-/-鼠和WT鼠的椎体神经元进行电生理记录和高尔基染色，结果显示：Opn4-/-鼠mEPSCs频率和树突棘密度显著下降。此外， Opn4+/+小鼠皮质神经元的mEPSC频率从出生到P9在完全黑暗中饲养时也会降低，即mEPSC频率的降低是由于光感而非基因型本身的差异造成的。而在Opn4-/-新生鼠视网膜ipRGCs中重新快速表达感光蛋白melanopsin，可以恢复其皮层和海马的棘数量。这些结果表明：在早期发育过程中，ipRGC介导光感来调控皮质突触的发生。
随后，课题组以质谱检测发现脑脊液中催产素水平显著下降。而催产素神经元主要定位于视上核 (SON) 和室旁核 (PVN)。因此，课题组在P0时将mtdT注射到Opn4-Cre小鼠的一只眼睛中，并在P9期发现其SON轴突末端有mtdT信号，且对侧SON比同侧SON更强，而PVN中未检测到信号，暗示ipRGCs直接投射到SON。此外，逆行示踪结果表明:ipRGCs与SON催产素神经元进行单突触连接，而这些神经元进一步投射到PVN催产素神经元。随后，课题组发现，与暗处培养的小鼠相比，光照下小鼠cfos的催产素神经元数量显著增加，即ipRGCs介导的光感觉激活了P9期的催产素神经元。为了确定催产素在神经发育中的作用，课题组敲除了WT鼠中的催产素神经元，并发现其椎体神经元mEPSC频率与Opn4-/-鼠差异被消除，而重新给予催产素则可以恢复其差异。这些结果暗示：早期发育过程中，ipRGCs-SON-PVN神经环路通过调控催产素释放来调控神经发育。
考虑到视杆细胞和视锥细胞与ipRGCs连接，ipRGCs也可能将视杆细胞和视锥细胞感知到的光信号传递给催产素神经元并促进突触发生。课题组因此探索了二者的光感觉在皮质突触发生过程中的作用。电生理结果显示：在P13-15时，Opn4-/-小鼠与Opn4+/+小鼠的mEPSC频率没有差异，即P9后被视杆细胞和视锥细胞感知的光可以明显补偿Opn4-/-小鼠的皮质突触发生缺陷。进一步的免疫染色和电生理结果表明：除了感知光的能力外，ipRGCs还作为一种导管，将光信号从成熟的视锥和视杆细胞传递到催产素神经元，并促进皮层突触发生。 此外，课题组通过基因敲除发现当两组小鼠的视锥和视杆细胞都对光不敏感时，Opn4+/+小鼠依然比Opn4-/-小鼠具有更高的mEPSC频率和更高的脊柱密度。这表明ipRGCs本身就足以驱动皮质突触发生。
最后，课题组探究了发育早期光促进脑突触发育对成年后高级脑认知能力的影响，通过训练小鼠学习不同频率的声音刺激与奖励/惩罚的相关性（Go/No-go），并统计其命中率和误报率来计算其到达学习阈值所需要的试验次数，试验次数越少，证明其学习能力越强。结果显示：Opn4-/-小鼠到达阈值的次数显著增加，而眼内注射mOPN4补救黑视蛋白则显著减少其实验次数，即强化了其学习能力，且这种强化效果只能在发育早期产生作用。随后，课题组发现早期发育过程中若将WT鼠一直暴露于黑暗中也将降低其学习能力，暗示光照对于小鼠学习能力同样重要。此外，与SON催产素神经元的激活挽救了Opn4-/-小鼠的突触发生缺陷一致，SON催产素神经元的激活同样也能缓解Opn4-/-小鼠的学习缺陷，使其达到学习阈值的试验次数显著减少。
总的来说，本文强调了ipRGCs的早期光感觉对皮层突触发育的重要性，并发现了ipRGCs-SON-PVN神经环路通过调控催产素释放来调控神经发育进一步影响成年期的学习能力，且该环路还接受视锥和视杆细胞的信息输入。因此，该研究扩展了已知的影响非图像视觉（NIV）功能的范围和大脑区域，并证明了在早期大脑发育过程中光感觉的终身功能影响。
 https:///10.1016/j.cell.2022.07.009
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