30%的SAH患者可出现低钠血症这一水电解质平衡紊乱，其主要原因是加压素（导致水潴留和稀释性低钠血症）或利钠肽（导致血浆钠离子缺乏）的血浆浓度升高。数据表明，SAH后致残的主要原因-迟发性脑血管痉挛（CVS）和迟发性脑缺血（DCI）-在低钠血症患者中的发生率比在正常血钠SAH患者中更高，降低血液/灌注液中的钠离子浓度会影响脑血管的张力和自主调节能力，其方式取决于血管树中血管的位置（脑表面的脑实质内小动脉与大血管）和环境条件。在本文中，作者回顾了低钠血症对脑血管影响的可能机制，并结合血管加压素和利钠肽的存在讨论了低钠血症在大血管和微血管痉挛发展中的潜在作用。该论著于2022年5月在线发表在Exp Neurol。
PMID: 35654161 DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.114126
1 引言低钠血症是一种水-电解质平衡紊乱，其定义为血浆钠离子浓度低于135 mM（生理情况下钠离子浓度范围在136-145 mM）。这种紊乱发生在超过30%的蛛网膜下腔出血（SAH）后的患者中。临床报告表明，低钠血症不利于患者的康复，可能导致不可逆的脑损伤，并增加死亡率。此外，低钠血症与意识减退相关，这可能会阻碍患者的理疗和康复。近期研究显示，患有慢性非症状性低钠血症的患者存在注意力缺陷和步态障碍，这些不利影响的机制目前尚未阐明。大多数评估低钠血症对大脑影响的研究都集中于低渗透性脑水肿、颅内压升高和与低钠血症治疗相关的并发症。然而，有学者认为，低钠血症可能导致SAH后脑血管痉挛（CVS）。由于中枢神经系统的稳态基于血管系统的稳定，所以了解低钠血症对脑血管影响的机制很重要。在本文中，作者讨论了低钠血症在血管方面的影响，特别是低钠血症被认为是诱发延迟性神经功能缺损的因素之一。由于导致病理性CVS的发生机制包括内皮功能紊乱、平滑肌收缩和血管对功能性充血介质的反应性变化，本小综述将讨论这些主题。 2 实验性低钠血症对脑血管张力调节的影响
实验性低钠血症对脑血管张力的影响是复杂的。其反应取决于实验条件。重要的是：i）是体内还是离体试验，ii）低钠血症是否伴有低渗透压，iii）血管短期或长期暴露于低钠浓度（分别为急性和慢性低钠血症），iv）试验血管直径的大小。低钠血症可能发生在血浆渗透压低、正常或高的情况下。然而，在神经系统疾病中，它通常与低渗透压有关。在低渗透条件下，离体大鼠脑动脉在低钠血症时表明，血管外和血管内Na+浓度从144 mM降至121 mM（渗透压从300 mOsm降至250 mOsm）可导致大脑中动脉扩张，但实质小动脉为收缩（图1）。大脑中动脉对钠离子浓度降低的反应依赖于内皮的完整性，因为内皮的去除消除了这种效应。此外，低渗透压的代偿并未影响该反应（未发表的观察结果），表明大脑中动脉的扩张与内皮细胞钠离子浓度降低的直接影响相关。同组研究结果表明，低钠血症还损害了血管平滑肌细胞中大电导Ca2+敏感K+（BKca）通道对激动剂的敏感性，这就解释为什么低钠血症会降低孤立大脑中动脉对一氧化氮（NO）依赖性乙酰胆碱、酸中毒和NO供体的反应（表1）。根据Yu等（2002年）的研究，NO对大脑中动脉的舒张在很大程度上取决于BKca的激活。综上所述，灌流液中钠浓度的短期持续下降会降低较大软脑膜血管的张力，但会收缩实质小动脉（图1），表明低钠血症对脑血管的异质性影响取决于血管位置。此外，低钠浓度会损害这两种血管的调节，这可能会对神经血管耦合和大脑功能产生负面影响（表1）。
图1 图中显示了将Na+浓度从144降低至121mM（急性低钠血症的体外模型）或使用加压素（AVP）（浓度增加至15pg/mL）将血钠降至121 mM（急性AVP相关低钠血症体外模型）对分离的大脑中动脉（MCA）和实质小动脉（PA）的血管张力的影响。低钠血症导致MCA扩张和PAs收缩。相反，在与AVP相关的低钠血症中，则观察到MCAs和PAs收缩。
表1 在急性低钠血症体外模型和急性AVP相关低钠血症的体外模型中，内皮依赖性血管舒张剂（乙酰胆碱或三磷酸腺苷）和H+浓度增加在生理条件下对实质小动脉和大脑中动脉张力的血管效应。 
迄今为止讨论的研究涉及短期实验性低钠血症对脑血管张力和调节的影响。问题在于长期暴露在低钠浓度环境中如何影响脑血管。突发且持续时间少于48小时的低钠血症被定义为“急性”，而持续时间超过48小时被视为“慢性”。因为适应低钠血症需要时间，所以急性低钠血症对大脑的最不利影响在早期观察到。若长时间暴露于低钠血症，“调节容积减少”（RVD）的机制允许有效减少脑水肿。然而，RVD的机制主要在神经元和星形胶质细胞中有研究，该机制是否以及在多大程度上对脑血管有效目前尚不清楚。诱导实验性慢性低钠血症需要体内条件和使用抗利尿（AVP）或利钠素（NP）激素，下一节将讨论长期低钠血症对脑循环的影响。
3 加压素和利钠肽在实验性低钠血症的脑动脉血管反应中的作用
上一节引用的实验研究没有考虑到蛛网膜下腔出血后患者的低钠血症是由于调节水电解质平衡的激素（抗利尿/血管加压素或钠尿激素）的血液水平升高所致。在正常情况下，加压素和利钠肽都会影响脑血管的张力。AVP直接作用于平滑肌中的V1受体，通过激活磷脂酶C收缩血管，增加1,4,5三磷酸肌醇（IP3）的产生和内质网Ca2+的释放。另一方面，通过刺激内皮细胞中的V1受体，AVP可能导致一氧化氮依赖性血管舒张。Faraco及其同事证明，血浆加压素浓度的长期增加会在脑血管中产生氧化应激，但其取决于许多因素，如血管大小、种类和肽浓度。与AVP相反，利钠激素是不依赖于内皮的血管舒张剂。利钠肽系统由心房（ANP）、脑（BNP）和C型（CNP）利钠肽组成。这些化合物通过与特定膜受体结合而引发血管效应，从而提高细胞内cGMP活性。已知两种利钠激素受体：利钠肽受体A（NPR-A），与ANP和BNP具有高度亲和力；利钠肽受体B（NPR-B），与CNP特异结合。实验研究表明，ANP和BNP可使豚鼠大脑中动脉和基底动脉的舒张。然而，文献中没有关于利钠肽相关低钠血症对脑血管张力影响的报道，这可能是因为SAH患者低钠血症的不良反应通常与血浆AVP浓度升高有关。
3.1 短暂的AVP相关低钠血症对离体脑血管的实验研究表明，急性低钠血症和加压素浓度增加的同时影响会导致脑实质内小动脉和大脑中动脉收缩（图1）。重要的是，这些实验中使用的AVP浓度与蛛网膜下腔出血后低钠血症患者报告的浓度相似。至少对于大脑中动脉，其收缩依赖于内皮细胞、加压素V1受体、内皮素-1和血栓素A2，这表明在加压素存在的情况下钠浓度降低会导致内皮功能障碍。内皮功能障碍的特征是血管舒张因子如NO和前列环素（PGI2）的产生减少，血管收缩因子如前列腺素和内皮素-1的分泌增加。活性氧（ROS）和由此产生的氧化应激通常是内皮损伤和功能障碍的驱动因素。特别是，超氧阴离子（O2）与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-），这是一种具有攻击性的氮自由基，进而破坏内皮细胞小窝并导致eNOS解偶联，最终降低NO的生物利用度。越来越多的证据表明，低钠血症会导致大脑中产生ROS。eNOS解偶联的结果是内皮依赖性血管舒张受损。在血管加压素相关低钠血症中观察到，实质小动脉对内皮依赖性血管舒张剂的紊乱反应可以通过eNOS解偶联来解释。尤其是有证据表明，在血管加压素存在的情况下，低钠血症大鼠大脑中动脉的收缩取决于内皮素-1受体的激活。eNOS解偶联和NO生物利用度降低的另一个可能后果是平滑肌细胞增加了花生四烯酸、20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）的ω-羟基化产物的产生，这是一种有效的血管收缩剂。实验证据表明，脑循环中NO的部分血管舒张作用是由20-HETE产生的直接抑制引起的。
3.2 长期AVP相关的低钠血症在血管加压素诱导的慢性（3,5天）实验性低钠血症中，根据磁共振的造影剂平均通过时间估计，雄性大鼠脑血流量与正常血钠动物的脑血流量没有差异。对患有慢性（3,5天）加压素诱导的低钠血症的大鼠大脑中动脉进行的实验表明，这些血管对血管内压力升高、内皮依赖性乙酰胆碱、NO供体和K+浓度升高的反应未受干扰，但对血管外H+浓度增加的反应受损。大脑中动脉对酸中毒的反应减弱表明大脑循环的代谢调节受损。Fujisawa等人（2016年）的结果通过证明慢性低钠血症大鼠模型中的步态扰动和认知障碍支持了这一说法。这种脑功能紊乱的常见原因是神经血管耦合中断和功能性充血紊乱。在另一项关于兔体内慢性低钠血症对脑血流影响的研究中，使用去氨加压素（肾脏V2加压素受体激动剂）诱导低钠血症，其结果显示，对高碳酸血症的自我调节受损及反应迟钝。该研究还诱导了蛛血动物的慢性低钠血症，以观察低钠血症和蛛血是否对脑循环有附加影响。有趣的是，蛛血后低钠血症不会导致脑血管功能进一步恶化。总的来说，急性和慢性低钠血症动物模型的实验表明，在与血管加压素相关的低钠血症中，脑血管对酸中毒的反应迟钝，提示功能性充血受损（神经血管耦合），并代表低钠血症中脑功能低下的潜在血管原因。
4 SAH后脑血管痉挛和迟发性脑缺血中的低钠血症在大多数SAH患者中，低钠血症源于抗利尿激素或利钠激素分泌紊乱，抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）及脑盐耗（CSW）。在SIADH中，加压素的过度释放导致稀释性低钠血症，这是由于在未增加血渗透压的情况下，水潴留引起的。相反，CSW与利钠肽系统的失调有关，其特征是肾钠消耗导致细胞外液耗竭。然而，CSW中的体积损失和随后的压力感受器刺激可能刺激后垂体AVP的释放；因此，无论低钠血症的主要原因是什么，SAH患者往往出现血浆/脑脊液（CSF）AVP浓度升高。一些临床观察表明，血浆Na+水平降低和作为AVP替代标志物的共聚蛋白浓度升高的组合可能导致SAH后迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）。引起低钠血症的另一类肽是利钠肽。根据几项研究，SAH患者低钠血症的主要原因是CSW而不是SIADH。然而，对于何种肽参与SAH后低钠血症的诱导，以及血浆利钠肽浓度与SAH后血管痉挛之间是否存在关联，目前尚无共识。Berendes等人（1997年）和Tomida等人（1998年）报告，蛛血后的低钠血症与血清BNP水平升高有关。另一方面，Wijdicks等人（1997年）提出ANP和BNP水平的增加与低钠血症之间存在相关性。然而，大多数研究表明，ANP是CSW的主要影响因素，似乎SAH后血浆CNP水平没有增加。一些报告表明，脑钠肽的增加与蛛血后的脑血管痉挛相关。Naka-gawa等人（2010年）表明，心钠素也可导致DIND，但指出心钠素浓度与低钠血症无关。根据该研究，ANP参与了低钠血症的发生，但另一个因素是CSW。另一方面，Kao等人（2009年）发现血管痉挛与钠尿肽之间没有关联。传统上，大动脉血管造影提示脑血管痉挛（CVS）被认为是SAH患者致残的主要原因。血管造影显示Willis环及其初级和次级分支。因此，仍不确定狭窄是否也适用于微循环。CVS最早可在动脉瘤破裂后24小时内观察到（早期血管痉挛），但更常见的是在3-4天后开始，7-10天后达到峰值（迟发性血管痉挛）。然而，大动脉的血管痉挛并不总是与DCI相关，70%的患者可能出现动脉狭窄，只有20-30%表现出神经功能缺损表现。最近的证据表明，DCI是一种多因素综合征，除CVS外，还包括其他病理生理过程。这种现象称为症状性（或临床）脑血管痉挛。症状性CVS表现为意识水平的急性或隐匿性变化或局部神经症状，如失语或偏瘫。如果及时积极治疗，这些症状可以逆转；否则，DCI倾向于发展为脑梗死，这与更高的残疾率和死亡率相关。经历过DCI的患者多失去生活自理能力，需耗费国家的大量财政支持以及家人、朋友和/或看护人员的较多参与。据推测，低钠血症可能导致SAH后血管痉挛和/或DCI的发生。根据Sherlock等人（2006年）的研究，41.3%的aSAH继发低钠血症发生在出血后1-3天，31.8%发生在出血7天后。Kao等人（2009年）也显示了类似的结果，他们报告了39.3%的病例前3天内出现低钠血症，26.7%则于第4天至第7天之间，34%发生于一周后。SAH后的低钠血症发生时期与血管痉挛时期一致。TCD监测到的CVS发生同时发生低钠血症的患者中更为常见。据报道，低钠血症也先于临床可检测的CVS，可能成为CVS的早期标志物。几篇文章表明，低钠血症可能与症状性血管痉挛的风险增加有关。Wijdicks等人（1985年）报告，61%的低钠血症患者发生脑梗死，而血清钠水平正常的患者发生脑梗死的比例为21%，低钠血症的患者更容易发生脑梗死。Vrsajkov等人（2012年）也揭示了低钠血症和DCI之间的显著相关性，他指出，低钠血症组62%和正常血钠组38%出现明显残疾。Hasan等人（1990年）也报道了类似的观察结果，他指出低钠血症患者的脑缺血发生率显著高于无低钠血症的患者（分别为24%和12%）。Nakagawa等人（2010年）报告，低钠血症和正常血钠患者中分别有45%和7%发生DIND。Zheng等人（2011年）提供了关于这一结论的更详细信息，他观察到只有重度蛛网膜下腔出血患者的晚发性低钠血症与脑梗死相关。上述研究表明，SAH患者出现低钠血症与发生CVS和/或DCI的风险之间存在良好的相关性。低钠血症患者的脑缺血发生率显著高于无低钠血症的患者。
5 SAH后微循环受损可能涉及低钠血症
虽然SAH后观察到的血管造影CVS可能导致DCI，但成功治疗此类血管痉挛无法保证更好的功能结局，也不会对死亡率产生显著影响。CVS的预防与临床结果的改善之间缺乏相关性，这表明CVS是一种不会导致结果恶化的偶发症状现象。 5.1 小动脉据推测，表现为小动脉收缩、内皮损伤和血管反应性受损的微循环功能障碍与延迟性脑缺血的发病机制有关。临床观察表明，蛛网膜下腔出血后存在多种微循环障碍。Uhl等人（2003年）显示小动脉收缩，血管直径减少达75%。Heit等人（2018年）发现，发生动脉血管痉挛和DCI的患者全脑微血管灌注减少。在对SAH患者的尸检中，Neil Dwyer等人（1994年）发现，77%的皮质和50%的丘脑下段存在弥漫性微血管病变和缺血性病变。根据这些数据，我们可以得出结论，伴有低钠血症的SAH患者出现DCI的原因是微循环功能障碍。实验研究表明，低钠血症对微血管的影响大于对大脑表面较大血管的影响。低钠血症中的小动脉功能异常包括其收缩和对三磷酸腺苷（ATP）、酸中毒和NO的反应受损。临床研究和实验研究均显示低钠血症可致认知障碍，这通常是由于脑小动脉功能障碍的结果。然而，应强调的是，由于缺乏从神经血管单位到小动脉水平的逆行信号，在离体小动脉上获得的体外结果可能与存在神经血管耦合和功能性充血的体内结果不同。
SAH后即使无持续低钠血症也可能出现微循环障碍和DCI。关于迟发性脑血管痉挛发病机制，大多数结论集中于蛛血血凝块崩解时释放的血管收缩化合物。研究表明，出血后在CSF可发现内皮素-1、血栓素、血清素和20-HETE等有效血管收缩剂水平的升高。在无低钠血症的SAH动物模型中进行的实验研究表明，SAH后存在小动脉收缩及其调节受损。在临床研究中，一些无低钠血症的SAH患者中也可观察到DCI。尽管如此，SAH和共病低钠血症患者的CVS/DCI发病率显著较高，这可能表明两种情况的血管效应存在特定的“重叠”，同时存在低钠血症会增加DCI发生的可能性。5.2 毛细血管床小动脉变成高密度的毛细血管网，确保其基础营养、氧气和葡萄糖充分输送到大脑最小的结构和功能元件，即神经血管单元（NVU）。NVU由神经元、星形胶质细胞和微血管内皮组成，与血管周围星形胶质细胞足突、周细胞和细胞外基质一起，形成血脑屏障（BBB）。这些结构组件相互连接，以确保大脑内环境稳定，包括有效的微流控制系统。微流的局部增加是支持局部增加的代谢需求所必需的，取决于毛细血管网络内血流的重新分布。根据Jespersen和Ostergaard（2012）提出的模型，脑组织中氧的充分分布取决于毛细血管传输时间不均匀性（CTTH），定义为红细胞通过毛细血管的传输时间分布的标准偏差。当CTTH增加时，含氧血液逐渐分流通过毛细血管床，这可能导致NVU水平的缺氧。据Ostergaard等人（2013）回顾，SAH后，毛细血管通过时间异质性显著增加。CTTH增加的原因可能是周细胞收缩、氧合血红蛋白毛细血管周围清除过程中NO耗竭、血管源性水肿和星形细胞末梢肿胀。有趣的是，在急性和长期低渗低钠血症的动物模型中也报告了血管源性水肿、星形细胞末梢和内皮细胞肿胀。总之，关于低钠血症的实验数据，特别是与血浆加压素浓度升高相关的效应，与现有的临床观察结果并列，强烈表明低钠血症可能加重SAH后的微血管功能障碍。更重要的是，由于DCI在低钠血症患者中发生率高于无低钠血症患者，并且加压素血浆浓度增加与SAH后神经缺血缺陷的风险增加相关。尽管SAH后低钠血症的最常见原因是SIADH，但仍有一些临床研究将DCI与CSW联系起来。
6 低钠血症管理的观点和新方法本研究报告的实验和临床研究结果表明，低钠血症对脑微循环的不良影响可能是导致SAH后低钠血症患者神经状态恶化的因素之一。因此，低钠血症的治疗应考虑微循环的保护。当前的美国心脏协会指南建议使用氢化可的松和高渗盐水预防和纠正SAH患者的低钠血症。然而，氢化可的松在纠正低钠血症方面的效果有限，并可能通过并发水潴留导致容量过载。使用高渗盐水则可能出现严重的液体过载。还有一个主要问题是，过度快速矫正可能导致的渗透性脱髓鞘风险。低钠血症的传统治疗方法有许多局限性。通常限制液体，对SAH患者可能更有害，因为它可能增加脑血管痉挛的风险。近来，加压素受体拮抗剂（vaptans）为低钠血症提供了一种潜在的治疗选择，包括选择性血管加压素V2受体拮抗剂，如托伐普坦、利西伐普坦、沙塔伐普坦和莫扎普坦。加压素与肾集合管中的V2受体结合促进自由水的再吸收，通过拮抗这些受体，促进水的排泄，同时保留包括Na+。这一过程被称为“无电解质水排泄”，可增加血清钠离子。有研究表明，与未接受托伐普坦治疗的低钠血症蛛血患者相比，在出血后使用托伐普坦的患者血清钠离子水平可正常化，并改善6个月的预后。然而，应该强调的是，这些研究仅对22名患者进行。因此，Kieninger等人（2021）呼吁进行进一步研究，特别是涉及更多患者群体的前瞻性随机试验。尽管如此，我们必须意识到，服用托伐普坦会导致高尿量和容量损失，这可能进一步损害脑灌注，特别是在严重脑血管痉挛发作期间。第二组Vaptan则作用于加压素V1a和V2受体（即conivaptan），除了通过V2受体的保水作用外，这组vaptans还通过V1a受体影响血管的收缩状态。因有研究表明，血管加压素相关低钠血症诱导的血管痉挛取决于V1受体的激活，故阻断该受体可能同样重要。已有两项回顾性研究报告了，使用考尼伐普坦治疗蛛血患者的低钠血症，每项研究仅对6名患者进行。虽然考尼伐普坦可以抵消水分滞留，但它也会导致尿量增加。因此，与托伐普坦类似，考尼伐普坦在有容量消耗风险的患者中应谨慎使用。当对SAH患者使用考尼伐普坦时，通过仔细监测液体平衡，未观察到脑缺血并发症。此外，当其他治疗策略失败时，考尼伐普坦已被证明能有效治疗低钠血症。 对SAH动物的实验研究表明，V1受体拮抗剂治疗的动物比接受溶媒输注的动物表现出更少的严重神经损伤。此外，考尼伐普坦（而非托伐普坦）改善了实验诱导中风后小鼠的神经功能缺损，这将证实考尼伐普坦对大脑微循环的有益作用。由于血管加压素相关的低钠血症对脑血管的不良影响和脑功能的损害，如果仔细控制体液平衡，考尼伐普坦似乎是治疗蛛网膜下腔内出血患者低钠血症的潜在药物。这一结论有一定的局限性，因为它部分基于低钠血症的动物模型，在啮齿动物身上获得的有希望的结果可能无法转化为人类，因为这两个物种在生物学上存在相当大的内在生理差异。更重要的是，由于缺乏前瞻性临床研究以及目前回顾性研究中的患者数量非常少，加压素拮抗剂尚不能被推荐为治疗SAH患者低钠血症的单一药物。本文献翻译改编自参考文献，仅为学习交流，非商业使用，如有侵权，请联系作者删除
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