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自2019年被FDA批准上市以来，Enhertu(DS-8201)创造了一个又一个奇迹，在乳腺癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌等多个癌种中都展现非凡疗效。8 月 15 日，阿斯利康/第一三共联合宣布，DS-8201的 III 期 DESTINY-Breast 02 临床成功，达到主要研究终点：在既往接受过 T-DM1 治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与标准疗法相比，T-DXd 组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义改善。此外，该研究还达到了改善总生存期（OS）的关键次要终点。在乳腺癌领域，DESTINY-Breast系列研究更是改变了乳腺癌的治疗格局，今天我们就来盘点一下DESTINY-Breast系列研究。 DESTINY-Breast01 一鸣惊人 拿下FDA通行证 2019年，基于DESTINY-Breast01研究，FDA批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者安全性和有效性，研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性MBC患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。患者均接受5.4 mg / kg DS8201治疗。主要终点是ORR， 其他终点包括反应持续时间，PFS和OS。
截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4 个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4％（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）;
12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6 个月（估计为35％的成熟度）。 DESTINY-Breast02 验证T-DM1耐药后的二线治疗地位！ 多中心、开放标签III期研究DESTINY-Breast02纳入600例T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，探索了DS-8201a（5.4 mg/kg，q3w）较研究者选择方案（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）的差异。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，T-DXd显著延缓了HER2阳性转移性乳腺癌患者的疾病进展。T-DXd在DESTINY-Breast02研究中的安全性与之前的试验一致，没有发现新的安全性问题。间质性肺病（ILD）的发生率和严重程度与在其他转移性乳腺癌试验中观察到的一致，经独立评审委员会确认的5级ILD事件发生率较低。 DESTINY-Breast03 t 正面刚T-DM1 二线治疗地位稳 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。
截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组： 结果显示： DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月，（HR 0.28,95%CI 0.22-0.37），相较于T-DM1降低72%的疾病进展风险。
DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.56（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。
基于该结果，FDA也于正式批准DS8201的二线适应症。 DESTINY-Breast04研究 HER2低表达人群被重视，HER2靶向重新定义！ 8月5日，美国FDA批准重磅 HER2 ADC 药物（Trastuzumab deruxtecan，Enhertu ，T-DXd，DS-8201） 的新适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批用于HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的 HER2 阴性乳腺癌亚型。 在不到半个月前（7月25日），FDA已授予该申请优先审评资格，FDA此次通过实时肿瘤学审评（RTOR）和奥比斯计划 （Project Orbis）批准DS-8201，该项申请的 PDUFA 决定日期在 2022 年 Q4，也就是说，本次获批比预定日期提前了整整4个月。 DESTINY-Breast04共入组HER2低表达晚期乳腺癌化疗失败患者557例，按2∶1的比例随机分为两组：DS-8201（5.4 mg/kg）组373例、医生选择化疗（TPC）组184例，其中HR+494例（88.7%，DS-8201组331例、TPC组163例）、HR-63例（11.3%）。
主要终点为HR+患者的无进展生存（PFS）。关键次要终点为全部患者（FAS；HR+/−）的PFS、HR+患者和全部患者的总生存（OS）。中位随访时间为18.4个月（95% CI：17.9-19.1）。 在HR+队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.40-0.64；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.48-0.86；P=0.003），两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月。 在全体患者中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95% CI：0.40-0.63；P<0.001），DS-8201组和TPC组的中位PFS分别为9.9个月和5.1个月。DS-8201还将死亡风险降低了36%（HR=0.64，95% CI：0.49-0.84；P=0.001），两组的中位OS分别为23.4个月和16.8个月。
在HR-队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95% CI：0.24-0.89），两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%（HR=0.48，95% CI：0.24-0.95），两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。
对不同患者亚群的探索性分析显示，无论患者是否曾经接受过CDK4/6抑制剂的治疗，或此前接受过化疗种类的多少，DS-8201都显示出一致的疗效。
综上，DESTINY-Breast04结果显示，与标准治疗相比，无论HR状态如何，患者的PFS和OS均有统计学显著和临床意义显著的获益，且总体安全可控。 DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破意味着DS8201或将为过半数乳腺癌患者带来全新治疗模式！ 基于该结果，FDA也于正式批准DS8201的治疗HER2低表达的适应症。 DESTINY-Breast05 入局新辅助 正面pk T-DM1 DESTINY-Breast05是一项多中心的，随机的，Ⅲ期临床试验，旨在评估DS8201与T-DM1新辅助治疗高危或有残留浸润性淋巴结的HER2阳性原发性BC患者的疗效。研究在全球约400个中心招募了约1600名患者，1:1随机分为DS8201(每3周静脉注射5.4 mg / kg)或T-DM1( 3.6 mg / kg)治疗。研究的主要终点是无浸润疾病生存，次要终点是无复发疾病生存和安全性等。 DESTINY-Breast06: DESTINY-Breast06:进军内分泌 挑战HR +、HER2低表达患者 DESTINY-Breast06是一项全球性，随机，多中心，开放的Ⅲ期临床试验。评估了DS8201联合化疗治疗内分泌进展的HR +、HER2低表达转移性乳腺癌的疗效和安全性。除了正在研究的HER2表达患者之外，该试验还将研究DS8201在IHC> 0 ，<1+人群中的疗效和安全性。 全球300个中心的850名患者（HER2低表达，n = 700；IHC> 0 <1 +，n = 150），患者均接受过二线及以上内分泌治疗方案且进展，不能接受过针对转移性疾病的化疗或任何抗HER2的治疗。患者以1：1的比例随机分配，每3周接受DS8201 5.4 mg / kg或者接受研究者选择的化疗（紫杉醇，白蛋白紫杉醇或卡培他滨）。主要终点是HER2低表达人群的PFS。次要终点是HER2低表达和意向性治疗（ITT， HER2低表达和HER2 IHC> 0 <1+）人群的OS，以及ITT人群的PFS等。 DESTINY-Breast07 探索最佳拍档 无限可能 DESTINY-Breast07是一项评估DS8201联合用药在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和初步抗肿瘤活性的1b / 2期临床试验。 临床试验将在全球范围约10个国家、110个中心招募患者。该研究最初将由4个方案组成，每个方案队列包含2个部分：剂量探索（第一部分）和剂量扩展（第二部分）。四种联合方案分别为： 1.DS8201 +度伐利尤单抗； 2.DS8201 +帕妥珠单抗； 3.DS8201 +紫杉醇； 4DS8201 + durvalumab +紫杉醇治疗。 主要终点是评估DS8201联合方案的安全性和耐受性，并确定推荐的2期推荐剂量；次要终点包括ORR，PFS，反应持续时间，总生存期等。 DESTINY-Breast08 First Frost 挑战HR + 联合内分泌治疗会产生怎样的反应？ DESTINY-Breast08是一项多中心，开放标签，两部分的研究，评估DS8201联合治疗HER2低表达，HR +/HR- MBC的患者的安全性，耐受性和药代动力学。 联合用药方案包括： 1.DS8201+卡培他滨； 2.DS8201+度伐利尤单抗+紫杉醇； 3.DS8201+capivasertib； 4.DS8201+阿那曲唑； 5.DS8201+氟维司群。 DS-8201在乳癌方面有成绩斐然，强悍的后线保底能力，数据之高无药可及。DS-8201的DESTINY-Breast系列研究更是展现了在乳癌治疗上的宏伟蓝图，横向扩展适应症，挑战HER2低表达和HR+患者，在单药取得良好量小的同时，不断探索联合方案；纵深发展，治疗介入前移，从晚期后线治疗，入局辅助治疗未来，DS8201会带给乳腺乃至肿瘤治疗多少奇迹，我们拭目以待！ 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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