药明康德 2022-08-26 07:30 发表于美国
在癌症免疫疗法中，专门攻击肿瘤的治疗性T细胞由患者自身T细胞改造而来，是一种强有力的抗癌工具。但肿瘤面对这类攻击时往往也不会束手就擒，它们会想方设法阻拦T细胞，这就势必会抑制T细胞的活性，降低杀伤肿瘤的效率。
在两者有来有回的战斗中，T细胞会变得筋疲力尽，最后失去消灭癌细胞的能力。这也是研究者正努力尝试解决的免疫疗法难题。
《自然》的最新研究展示了一种给T细胞“增能”的方式。借助CRISPR基因编辑技术，作者对T细胞进行了基因改造，新设计的T细胞不仅击杀效率比传统的T细胞要更高，并且能够存活更长的时间，持久地发挥抗肿瘤作用。
“新设计的T细胞更好、更强，寿命也更长，这将潜在改进血液肿瘤和实体瘤的治疗，”领导新研究的癌症生物学家Alex Marson博士表示。
研究团队借助基于CRISPR的筛选文库，可以随时关闭T细胞基因组的一个基因，以此来观察失去不同基因时T细胞的特性有何变化。在初步筛选中，研究者发现有一小部分候选基因被关闭后能赋予T细胞更强的抵抗力，尤其是帮助应对肿瘤微环境的负面影响。
在候选者中，作者对一个名为RASA2的基因特别感兴趣，因为过往的研究并没有发现它与免疫细胞功能有什么联系。而越是意外的发现很可能就藏有潜在的突破可能。
随后，研究开始尝试调控RASA2的表达，然后仔细观察T细胞的活性变化，尤其是对一些免疫治疗相关的分子敏感度是否有改变。
失去RASA2基因的T细胞经历了许多压力测试，比如反复地置于充满癌细胞的环境中，又或者放置在模拟肿瘤微环境的条件下生存。
与原始的T细胞相比，丢失了RASA2的T细胞反而更加强大，在相同的癌细胞条件下，当传统的T细胞开始失去攻击性的时候，改造过的T细胞还能持续源源不断地发起攻击。在许多人类肿瘤样本测试中，改造的T细胞都能长时间地发挥抗肿瘤作用。
▲改造过的T细胞正在一起围攻中间一个癌细胞（图片来源：参考资料[1]）
“这些细胞在持续地击杀癌细胞，” 研究第一作者 Julia Carnevale博士表示，“我们似乎找到了T细胞的刹车，然后我们将它去除了，这样就释放了治疗性T细胞的真正潜力。”
当然，研究者比较担心的一个问题是，松掉刹车后T细胞是否会影响其使用的安全性，尤其是治疗性T细胞在加大力度攻击癌细胞时会不会影响健康细胞？
这是研究团队接下来准备进一步探索的方向。但他们对这种更强大的T细胞充满希望，除了研发更好的免疫疗法，研究者也认为针对RASA2基因，或许还能研发更多免疫疾病相关的药物，造福更广领域的更多患者。
参考资料：
[1] Giving Immunotherapy Cells Resilience to Pass the “Stress Test”. Retrieved August 25, 2022 from https://www./news/2022/08/423511/giving-immunotherapy-cells-resilience-pass-stress-test
[2] RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-05126-w
