【原】振奋！抗抑郁新药来袭，3.5亿患者的福音！

抑郁症是全球性疾病，据世界卫生组织估计，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，我国的抑郁症患者超过9500万。药物治疗仍是目前的重要治疗手段，在寻求抗抑郁新药的路上，科学家们从未放弃探索。 目前，临床上常用的抗抑郁药物种类繁多，除褪黑素受体激动剂外，均通过增强中枢单胺神经递质（包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）系统功能而发挥作用，但临床效应滞后，通常需要2-4周以上才能起效，甚至有一定比例的患者长期用药后仍然无法缓解，同时受到不良反应困扰，患者迫切期待新的治疗药物。而新药的问世，有望给抑郁症患者提供更多的治疗选择。 接下来，我们一起来看看，人类对付抑郁症的“武器库”又迎来了哪些新成员？ 01 Auvelity（AXS-05） 全新机制，快速起效 说起2022年抗抑郁药物届的“大网红”，非Auvelity莫属！ 上周（8月20日），美国食品药品监督管理局（FDA）通过了Auvelity的审批，将于今年第四季度在美国上市。该药是首个也是唯一一个用于治疗成人重度抑郁症的口服速效N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，也是60多年来首款具有创新作用机制的抗抑郁药。 （图源：网络） 1. 创新的作用机制 Auvelity是一种复方制剂，主要包括右美沙芬和安非他酮2种成分。 其中，右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂和sigma-1受体激动剂，通过调节谷氨酸能神经传递来发挥作用，有别于其他抗抑郁药，是一种全新的机制。安非他酮可以增加和延长右美沙芬的血液浓度，防止右美沙芬降解。 2. 快速的起效速度 在起效速度上，与需要连续吃数周才见效的抗抑郁药相比，Auvelity明显要快得多。 从GEMINI III期的临床试验中观察到，Auvelity用药1周后，患者的抑郁症状就开始改善；第2周时，症状缓解的患者比例是安慰剂组的2倍以上；一直到第6周，在改善抑郁症状方面，Auvelity都显著优于安慰剂，并伴随着良好的安全性和耐受性。 Auvelity于2019年3月被美国FDA认定为用于治疗重度抑郁症的突破性疗法，目前已获得100多项有效期至2040年的美国和国际专利。 02 艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂 鼻喷更方便，有效防止抑郁患者自杀 在过去很长一段时间内，氯胺酮的身份标签经历了从麻醉药到毒品（K粉）再到抗抑郁药的转变。 （图源：网络） 艾司氯胺酮是氯胺酮的“升级产品”。2019年，艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂获美国FDA批准上市，用于治疗难治性抑郁；次年，新型抗抑郁药艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂（Esketamine）新适应证获FDA批准，可以与口服抗抑郁药联合应用治疗成年抑郁症，以及伴自杀念头或行为的重度抑郁症。 该药采用鼻腔喷雾的给药方式，通过鼻腔黏膜上丰富的血管吸收到体内，可以迅速发挥作用，并有效减少肝肾损伤。 临床实验显示，艾司氯胺酮具有超快速的抗抑郁作用，吸入后，4小时内能显著改善抑郁症患者的自杀意念。通过16周的观察，艾司氯胺酮在临床缓解和临床有效的患者中分别减少了51%和70%的复发率。 对于没有自杀意念的重度抑郁症患者，不建议将艾氯胺酮作为标准治疗的辅助药物。出于防止滥用和安全性的考虑，该药必须在医护人员的直接监督下才能使用，用药后需密切监测2小时，第2天禁止驾驶和操作机器。 03 Brexanolone 首个获批产后专用抗抑郁药 Brexanolone是2019年获美国FDA批准的，目前唯一一个产后专用抗抑郁药。 γ-氨基丁酸是抑制大脑神经元产生神经冲动的一种神经递质，能调控中枢神经系统运作。γ-氨基丁酸受体的失衡是包括产后抑郁症在内的多种精神疾病的原因。Brexanolone为γ-氨基丁酸-A受体调节剂，通过适当补充γ-氨基丁酸受体，可有效缓解产后抑郁。 该药为静脉注射剂，需连续静脉滴注60小时。48小时内便有明显效果，疗效可维持2-4周，不过该药目前价格昂贵，一个疗程费用高达3.5万美元(约合人民币24万元)。 （图源：网络） 除了上述已经上市的“新宠”，还有一些“潜力股”新药，尽管尚未上市，但同样值得我们关注！ 01 盐酸安舒法辛缓释片（LY03005） 国产黑马，疗效佳，不良反应少 盐酸安舒法辛缓释片（LY03005）作为国产的抗抑郁新药，主要用于治疗重度抑郁症，目前在美国和中国均处于上市申请阶段。 它是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺三重再摄取抑制剂（SNDRI），增加了多巴胺的再摄取抑制作用，在抗抑郁疗效及安全性上更具优势。 2022年美国精神病学协会（APA）年会上发布了该药III期研究成果，重点可概括为两方面： ● 1.全面且稳定地改善抑郁症状，快速改善焦虑状态，明显改善快感缺失和认知功能； ● 2.对体重和脂代谢、嗜睡、性功能的影响小，持续时间短。良好的安全性和耐受性，有助于患者接受全病程规范治疗，更好促进患者社会功能的恢复。 目前，国内市场上的抗抑郁药几乎都是由跨国药企研发，未来我们也期待能有更多的本土药企的产品。 国内抑郁症研发领域创新药处于Ⅱ期临床及以上阶段（不含中药） 02 Zuranolone 站在“巨人”肩膀上的改良 Zuranolone是在前面介绍的治疗产后抑郁症新药brexanolone的基础上改进而开发，采用口服给药的方式，克服了Brexanolone需要静脉给药60小时的缺陷。 在Zuranolone治疗产后抑郁症的III期临床研究中，接受该药治疗的女性在第3天便观察到了比安慰剂更明显的疗效；第15天时，相比于安慰剂组，服用该药的患者抑郁症状具有统计学意义上的显著改善；87.6%的患者在第42天时仍见效。从试验结果来看，该药见效迅速，效果持久，安全性良好。 Zuranolone目前除了应用在产后抑郁症上，也正在进行重度抑郁症的研究，计划在2022年下半年完成重度抑郁症的新药申请备案，我们期待它上市后，给患者带来新的治疗希望和选择。 03 DB104（liafensine） 三管齐下，疗效拭目以待 DB104（liafensine）作为一款治疗难治性抑郁症的全球首创新药，可特异性地抑制在抑郁症中起重要作用的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的再摄取，有望利用精准医疗给患者带来新生。 今年7月，在生物标记物指导下DB104（liafensine）用于治疗抗难治性抑郁症的国际多中心临床Ⅱb期试验（ENLIGHTEN研究）已获得中国国家药品监督管理局批准。 我们期待后期临床试验的继续推进，也期待后续难治性抑郁症患者能够从该研究中获益。 新药的出现让人振奋，未来，期待有更多“安全、有效”的新型药物上市，帮助我们对抗病魔。但我们也要客观认识到，任何一种药物都不是万能的，无论新药老药，都必须严格把握适应证，规范、合理使用，才能药到病除。 参考文献： [1]http://www./clinicaltrials.searchlist.dhtml [2]https://www. [3]Axsome Therapeutics Announces Positive Results from the COMET-TRD Trial of AXS-05 in Patients with Treatment Resistant Depression [4]https://www./new-drug-applications.html [5]Wikipedia—en.wikipedia.org/wiki/ Esketamine