摘要细胞衰老是一种稳定的终端细胞周期停滞状态，与各种大分子变化和高分泌、促炎症表型有关。细胞进入衰老状态可以作为肿瘤发生的屏障，因此，原则上可以构成任何抗肿瘤治疗的理想结果。矛盾的是，过去十年发表的研究表明，在某些条件和背景下，恶性和非恶性细胞持续的衰老可以获得促肿瘤特性。在本综述中，我们首先讨论了参与衰老细胞抗肿瘤功能的主要机制，然后分析了参与其转向促瘤作用的细胞内和细胞外因素，概述了主要的转化和新兴的临床发现。最后，我们全面描述了各种 senolytic (杀伤衰老细胞药物)和 senomorphic (拮抗衰老相关分泌表型药物)治疗及其对肿瘤患者的潜在益处。 要点
引言 细胞衰老是一种压力诱导的增殖终止状态，伴随着高分泌的表型，被称为衰老相关分泌表型（SASP）。衰老细胞在各种生理和病理环境中可以发挥与环境依赖的有益或有害的作用。衰老的最初生理证据包括在发育中的小鼠胚胎的肢体、后脑、神经管和几个器官中发现了衰老细胞，最早是在第9.5天（参考文献1），这项研究还表明，在不同的发育阶段，衰老程序的缺陷或衰老细胞的去除会导致模式化的异常。 在成人组织中也可以观察到衰老细胞对组织再生和重塑的贡献。在一个能够识别衰老细胞的小鼠模型中，在伤口愈合过程中去除这些细胞会延迟组织修复，而在一个肿瘤基因诱导的衰老（OIS）小鼠模型中，局部移植瞬时暴露于SASP因子的角质细胞会加速组织修复。有趣的是，衰老程序与通过细胞自主和细胞非自主机制（可包括衰老传播、组织重塑和通过SASP因素调节免疫反应）增强干性有关。这种关联可能反映了衰老细胞在支持伤口愈合恢复阶段的一个关键内在特征，当组织损伤的压力得到解决，实质细胞需要得到补充。衰老的心脏成纤维细胞有助于新生小鼠的心脏再生，并且对新生和成年斑马鱼的心脏修复至关重要。衰老的人源培养细胞的存在限制了皮肤伤口愈合过程中的纤维化，并且在小鼠模型中的肾脏、肝脏和肺也观察到类似的抗纤维化作用。 在自然老化过程中，可以观察到衰老细胞的逐渐但高度可变的积累。在衰老的生物体中，衰老细胞可以促成各种与年龄有关的病症，包括肺纤维化、肝内胆管损伤、动脉硬化、视网膜病变、骨关节炎、痴呆和糖尿病。老化过程中清除衰老细胞可以延长老年转基因小鼠的寿命和健康水平，而在其他小鼠研究中，移植小部分衰老细胞或注射具有衰老表型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞会加速躯体功能障碍和减少寿命。相反，一些类型的衰老细胞在器官完整性方面具有不可或缺的结构功能，在小鼠中强制清除它们会导致组织损伤和器官损伤。重要的是，衰老细胞的过早积累可以作为内源性和外源性压力的结果，如微生物攻击（方框1）。在本评论中更重要的是，暴露于构成性有丝分裂信号（如OIS）或暴露于DNA损伤和其他非基因毒性的治疗剂中，会诱发易受影响的肿瘤细胞和其他组织成分的衰老。这种（前）肿瘤细胞的稳定增殖停滞似乎是一种有效的肿瘤抑制机制，同时促进产生SASP的衰老细胞的生存，以及它们与肿瘤微环境（TME）的串扰。此外，这些受损和诱变的细胞最终重新进入细胞周期，将导致具生物学改变的衰老后期细胞的扩张。 总之，衰老细胞具有相当异质性的表型，可以表现出抗肿瘤和促肿瘤的特征。这些不同的衰老细胞亚群是由不同的内在程序造成的，还是由其不同的环境背景诱导的，还有待探讨。在这篇评论中，我们介绍了支持衰老细胞在癌症中的不同作用的现有证据，并讨论了如何利用这些特征来进行治疗。
方框一 病毒诱导的衰老 由于病毒感染所导致的衰老细胞的过早积累 病毒感染，包括SARS-CoV-2，在病毒进入和复制时在宿主细胞中产生衰老反应，随后通过衰老相关分泌表型（SASP）驱动的高炎症，作为 '细胞因子风暴 '和广泛激活的免疫细胞网络的一部分，加剧了临床过程，这是冠状病毒疾病的特点（COVID-19）。因此，病毒感染诱导的细胞或预先存在的与年龄有关的衰老细胞导致了COVID-19的器官损伤，是一个潜在的治疗靶标，建议在感染早期将这些细胞的衰老去除，作为减轻疾病严重程度的策略。 在临床前模型和患者中针对病毒诱导的衰老的senolytic治疗 在SARS-CoV-2感染方面，已经在体外和体内测试了纳维酮、达沙替尼-槲皮素和鱼藤素选择性地消除病毒诱导的衰老细胞的能力。除了对SARS-CoV-2感染的在基因上有衰老能力的细胞具有强效活性，但对SARS-CoV-2感染的无衰老能力细胞没有强效活性外，这些药剂还在不同程度上减轻了SARS-CoV-2感染的仓鼠和人类ACE2转基因小鼠模型的COVID-19肺部病变，并明显减少SASP驱动的系统性炎症征象。在通过PCR检测SARS-CoV-2阳性的患者中测试单药槲皮素的两项随机试验达到了主要终点，并发现槲皮素组中COVID-19的重症临床过程明显减少，包括住院频率、补充氧气需求、转到重症监护室和死亡的减少。 |
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