2022年9月9日至13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第47届大会在法国巴黎举行。会议第二天，法国巴黎大学古斯塔夫鲁西癌症中心Fabrice André教授公布了monarcHER研究的最终总生存结果：既往monarcHER研究结果显示，阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群与曲妥珠单抗＋化疗相比，可显著改善激素受体阳性且人类表皮生长因子受体HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存[1]。本次更新数据显示，阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群与曲妥珠单抗＋化疗相比，总生存延长近1年，安全性良好，与既往研究一致[2]。  研究背景  大约70%的乳腺癌为激素受体阳性，其中又有近20%属于HER2阳性，即双阳性或三阳性乳腺癌[3,4]。对于这类晚期患者，指南一般建议优先考虑抗HER2联合化疗，若不适合化疗则考虑联合内分泌治疗[5]。作为新型细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂，阿贝西利对CDK4选择性是CDK6的近14倍，且骨髓抑制较低，可以持续不间断用药[6]。针对激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌，既往研究证实阿贝西利＋氟维司群显著延长晚期二线治疗患者总生存[7]；既往体外研究显示，阿贝西利＋抗HER2靶向药物，可增强抗HER2靶向药物的活性且具有协同作用[8,9]。针对激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌，monarcHER研究已证实阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群与化疗＋曲妥珠单抗相比，可以显著延长患者无进展生存[1]。 研究方法 monarcHER研究为多中心三组随机对照二期临床研究，共入组237例晚期乳腺癌患者。入组条件包括：既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者，排除中枢转移未治或存在症状的患者[1]。237例符合研究标准的患者按1∶1∶1随机分入3组：
主要研究终点为无进展生存，次要研究终点为客观缓解率、安全性、总生存、患者报告结局和药物代谢动力学等。分层因素包括基线病灶是否可测量和既往全身治疗线数。同时，通过RNA测序数据分析乳腺癌不同内在亚型进行探索性生物标志物分析[1,2]。
研究结果 基线特征 2016年5月31日至2018年2月28日共筛选325例患者，入组意向治疗人群237例，各有79例随机分配接受阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群（A组）、阿贝西利＋曲妥珠单抗（B组）和曲妥珠单抗＋化疗（C组）[1,2]。 在所有亚组中：
意向治疗人群：
已公布无进展生存 A组与C组相比，中位无进展生存8.3个月比5.7个月（延长2.6个月，风险比：0.673，95%置信区间：0.45～1.00，P=0.05）。B组与C组相比，中位无进展生存5.7个月比5.7个月（风险比：0.94，95%置信区间：0.64～1.38，P=0.77）。两者无统计学显著差异[1]。
最终总生存结果 截至2022年3月31日，157例患者死亡，其中A组、B组、C组分别死亡50例、54例、53例（63%、68%、67%）。中位随访52.9个月时，A组、B组、C组中位总生存31.1个月、29.2个月、20.7个月：
阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群与化疗＋曲妥珠单抗相比，中位总生存绝对获益8.5～10.4个月，总死亡风险减少约16%～29%[2]。
总生存亚组分析 阿贝西利＋氟维司群＋曲妥珠单抗与化疗＋曲妥珠单抗相比，各预设亚组总生存获益一致[2]。
探索性分析 通过RNA测序基因检测进行探索性分析，管腔亚型与非管腔亚型患者相比，无进展生存（8.6比5.4个月，风险比：0.54，95%置信区间：0.38～0.79）和总生存（31.7比19.7个月，风险比：0.68，95%置信区间：0.46～1）都显著延长[2]。
安全性 长期随访过程中，与既往已知安全性一致，未观察到新的安全性信号[2]。
 研究结论 阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群与化疗＋曲妥珠单抗相比，激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者总生存改善，中位总生存延长近1年，同时安全性可控，与既往研究一致；RNA测序探索性分析显示基因检测结果为管腔亚型与非管腔亚型相比，无进展生存和总生存都显著延长[2]。 新见点评 monarcHER研究创新的研究设计：目前唯一探索HER2阳性晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合对比化疗联合的二期研究 目前CDK4/6抑制剂联合抗HER2药物治疗激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者的探索，主要集中于CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗±内分泌治疗、CDK4/6抑制剂联合恩美曲妥珠单抗±内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂＋内分泌治疗[1,2,10-14]，通常患者经多线治疗（不同研究治疗线数中位2～6.5线），研究主要处于一期（剂量探索阶段）和二期。目前已公布研究结果二期研究主要包括monarcHER（阿贝西利＋曲妥珠单抗±氟维司群）、SOLTI-1303 PATRICIA（哌柏西利＋曲妥珠单抗±来曲唑）；NCT02657343（瑞博西利＋曲妥珠单抗）[1,2,10,11]。其中，monarcHER研究是目前样本量最大、唯一CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗±氟维司群对比化疗＋曲妥珠单抗治疗激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌的二期研究，无进展生存作为唯一预设主要研究终点，总生存作为次要研究终点之一，具有很强的临床指导意义，备受期待！
monarcHER研究突破的临床价值：阿贝西利是对激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌唯一总生存临床延长的CDK4/6抑制剂 monarcHER研究入组患者治疗线数中位达4线；几乎全部患者（98%）接受过恩美曲妥珠单抗治疗，阿贝西利治疗队列超过70%的患者有内脏转移（A组和B组分别占73%、71%）。即使对于难治性且HER2抗体缀合药物治疗失败的患者，阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群的客观缓解率仍可达到36%，与既往曲妥珠单抗或HER2酪氨酸激酶抑制剂＋内分泌治疗一线或二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位无进展生存约5～8个月相比，阿贝西利＋氟维司群＋曲妥珠单抗中位无进展生存可达8.3个月。同样是二期研究，阿贝西利与其他CDK4/6抑制剂联合抗HER2药物（包括曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗）相比，对于经多线治疗的激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌，无论无进展生存还是客观缓解率，似乎都更好，下图显示哌柏西利＋曲妥珠单抗用于经2～4线治疗且约50%经恩美曲妥珠单抗治疗，中位无进展生存4.2个月，客观缓解率约20%；瑞博西利＋曲妥珠单抗用于经恩美曲妥珠单抗治疗，治疗线数中位5线的HER2阳性晚期乳腺癌患者，客观缓解率为0%，中位无进展生存仅1.33个月。从机制上，阿贝西利对CDK4选择性是CDK6的近14倍，且骨髓抑制较低，成为唯一实现持续不间断用药的CDK4/6抑制剂[15]，基于MONARCH1和monarchE研究的阳性结果，阿贝西利成为目前唯一获得FDA批准用于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌单药治疗及激素受体阳性HER2阴性早期高风险乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂[16]。由于作用机制独特，针对内分泌耐药和难治的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌，阿贝西利与同类药物相比，客观缓解率和总生存优势更强[7]。2022年ESMO大会首次公布阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群与化疗＋曲妥珠单抗相比，总生存获益数值有临床意义，中位总生存绝对获益8.5～10.4个月，总死亡风险减少约16%～29%，证实阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群对难治性激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌的重要临床价值[2]。
monarcHER研究启示未来研究方向：CDK4/6抑制剂联合治疗作为抗体缀合药物耐药后的选择？更精准优选人群？ 目前HER2抗体缀合药物（如德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗）已成为治疗HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准方案，后续HER2抗体缀合药物耐药后的治疗选择仍不明确[5]。目前CDK4/6抑制剂联合抗HER靶向治疗方案初步崭露头角，monarcHER研究入组的激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者几乎全部（98%）曾接受过恩美曲妥珠单抗治疗，总生存延长近1年，虽然无统计学意义，但是有临床意义，或可作为HER2抗体缀合药物失败后的治疗选择之一。此外，monarcHER研究通过RNA测序基因检测进行探索性分析，基因检测结果为管腔亚型与非管腔亚型的患者相比，无进展生存和总生存都显著延长。该结果在SOLTI-1303 PATRICIA研究中也同样被验证，通过采用50基因分析，管腔亚型与非管腔亚型患者相比，无进展生存显著延长[10]。因此，未来或许通过RNA测序或50基因分析对患者区分是否管腔亚型，探索CDK4/6抑制剂的优选人群，通过精准分型进一步改善结局，更好地造福患者。 参考文献
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