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有研究表明，阻断 PD-1/PD-L1 通路可以恢复 HBV 特异性 T 细胞功能，这会导致慢性乙型肝炎获得潜在的功能性治愈。肝炎耀斑（flares ）被认为主要是免疫介导的，并且可能与 HBsAg 降低甚至清除有关。先前研究表明，由于 PegIFN 是一种免疫调节剂，其治疗可能导致 18-24% 的慢乙肝患者出现 ALT 耀斑。然而，直接抗病毒药物 siRNA 只有不高于 6% 的患者出现 ALT 耀斑。 ASC22（恩沃利单抗）是歌礼制药旗下一款正处在临床研发阶段的可皮下注射 PD-L1抗体，在慢乙肝适应症的临床试验已经推进至Phase IIb 期阶段。 在本届2022欧洲肝病学会年会年会（EASL2022）上，北京大学第一医院等研究机构研究人员报告了慢乙肝患者皮下注射 PD-L1 抗体 ASC22 24周加核苷（酸）类似物(NAs) 治疗慢乙肝患者的 IIb 期临床试验中期分析数据，旨在了解 ALT 耀斑特征及其与 HBsAg 降低、血清清除和血清转换的关系。 这项随机、单盲、多中心 IIb 期试验在两个队列中招募了总共 149 名慢乙肝患者（HBeAg 阴性，HBsAg ≤10000 IU/ml 和 HBV DNA <20 IU/ml），接受为期 24 周的ASC22（1 或 2.5 mg/kg）和 24 周随访（NCT04465890）。 在完成 24 周 1 mg/kg ASC22 Q2W (n = 33) 或 PBO Q2W (n = 11) + NAs 治疗的患者中分析了 ALT 耀斑与 HBsAg 减少/消失之间的关系。ALT 耀斑定义为血清ALT瞬时升高水平超过基线水平的 3 倍和超过 2X ULN（正常上限）。 接受 ASC22 或 PBO 加 NAs 的患者的 HBsAg、ALT 和 AST 基线血清水平具有可比性。7 名患者的 HBsAg 降低 >0.5 log10 IU/ml，并且基线 HBsAg ≤500 IU/ml。3 名患者甚至出现 HBsAg 血清学清除（检测不到，<0.05 IU/ml）。1名 HBsAg 阴转的患者在最后一次 ASC22 给药 6 周后出现 HBsAb 血清学转换（图 1A）。
在 ASC22 组中有 5/33 (15%) 的患者观察到 ALT 耀斑，而在 PBO 组中则没有。在 HBsAg 降低 >0.5 log10 IU/ml 或 HBsAg 阴转的患者中，分别有 4/7（57%）和 2/3（67%）的患者出现 ALT 耀斑（图 1B）。在 ALT 耀斑的患者中未观察到总胆红素或直接胆红素有临床意义的变化。然而，更多的免疫相关 AEs (irAEs) 发生在 ASC22 组。最常见的 irAE 是 1 级 ALT/AST 升高和皮疹。 综上，研究认为在 ASC22 治疗期间发生的 ALT 耀斑被证明是具有临床意义的免疫反应指标，导致 HBsAg 显著降低和随后的 HBsAg 阴转/HBsAb 血清学转换。
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