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根据美国Arizona大学的Jon Njardarson课题组整理的小分子药物销售额数据（https://njardarson.lab./content/top-pharmaceuticals-poster），笔者总结了2021年全球销售额top 10的小分子药物的分子结构、靶点/机制、分子设计思路及对应参考文献。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书、药企官方公告以及公开的文献资料。 销售额top 10的小分子药物汇总
药物具体信息介绍 top 1 (167.32亿美元): Eliquis (Apixaban) 基本信息：阿哌沙班（Apixaban）为凝血因子Xa （Factor Xa）抑制剂，由Pfizer和BMS共同开发，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。FXa是凝血级联反应中的重要丝氨酸蛋白酶，处于凝血路径的中心位置，一个FXa可将多个凝血酶原转化为凝血酶。因此，抑制FXa可有效预防血栓形成。2021年的销售额为167.32亿美元，2020年则为141.17亿美元。 分子设计思路：最开始是由高通量筛选得到hit，再基于SBDD优化分子的活性和PK得到。 top 2 (128.98亿美元): Revlimid (Lenalidomide) 基本信息：来那度胺(Lenalidomide)是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。后来，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解在淋巴细胞增殖和发育中起到重要调节作用的IKZF1和IKZF3蛋白。目前，来那度胺由于在protac和分子胶领域的广泛应用而焕发新生。2021年的销售额为128.98亿美元，2020年则为121.06亿美元。 分子设计思路：从“老药“沙利度胺简单优化而来。 top 3 (97.77亿美元): Imbruvica (Ibrutinib) 基本信息：伊布替尼(Ibrutinib)于2013年在美国上市，是全球首个BTK抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。伊布替尼最开始是用于自身免疫病的治疗，后来该药物几经易手，从Celera到Pharmacyclics再到强生和Abbvie的入局，适应症也转为血液肿瘤。2021年的销售额为97.77亿美元，2020年则为94.42亿美元。 分子设计思路：筛选到hit分子后，通过同源建模观察到结合口袋附近有Cys481，从而根据SBDD设计出丙烯酰胺“弹头”来与Cys481共价结合增强活性和选择性。 更多关于BTK抑制剂的背景请查看往期文章： Bruton酪氨酸激酶及其抑制剂基本信息：必妥维(Biktarvy)是由Gilead开发（2018年上市）的用于治疗HIV的三合一复方新药，分别含有bictegravir 50mg、emtricitabine 200 mg和tenofovir alafenamide 25 mg。其中，bictegravir（比克替拉韦，BIC）是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine（恩曲他滨，FTC）和tenofovir alafenamide（替诺福韦艾拉酚胺，TAF）都是核苷类似物，作为逆转录酶抑制剂。2021年的销售额为86.24亿美元，2020年则为72.59亿美元。 分子设计思路：恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺（是替诺福韦的前药，降低了肾毒性）分别于2003和2015年上市，二者都是核苷类似物。值得一提的是，恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺都可用于治疗慢性乙肝。比克替拉韦则是于2018年作为“三合一”新药Biktarvy的成分首次上市。比克替拉韦的结构与多替拉韦（Dolutegravir，DTG，2013年上市，由GSK开发）类似，同为整合酶抑制剂，大概率是参考Dolutegravir优化而来。 top 5 (76.51亿美元): Xarelto (Rivaroxaban) 基本信息：利伐沙班(Rivaroxaban)由Bayer研发，与阿哌沙班同为FXa抑制剂，也是该靶点首个上市的药物（分别于2008和2011年在欧洲和美国上市）。2021年的销售额为76.51亿美元，2020年则为78.06亿美元。 分子设计思路：首先通过高通量筛选得到hit，再根据药化经验（没有SBDD）进行SAR得到利伐沙班。 top 6 (58.29亿美元): Jardiance (Empagliflozin) 基本信息：恩格列净(Empagliflozin)是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。2021年的销售额为58.29亿美元，2020年则为41.08亿美元。 分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造，恩格列净也不例外。 top 7 (56.97亿美元): Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor) 基本信息：Trikafta由Vertex研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起。CFTR基因突变导致CFTR蛋白功能失调，当CFTR蛋白不能正常工作时，它就不能帮助氯离子移动到细胞表面。没有氯离子将水吸引到细胞表面，各种器官的黏液就变得又厚又粘。在肺部的粘液会堵塞呼吸道，且容易滋生细菌导致感染、炎症、呼吸衰竭和其他并发症。在美国有3万多名囊性纤维化患者（全世界约有7万名患者）。2021年的销售额为56.97亿美元，2020年则为38.64亿美元。 分子设计思路：Trikafta是由elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor三个药组成的复方新药，有效成分主要扮演两个角色：1）Correctors，帮助CFTR蛋白形成正确的三维形状，使其能移动到细胞表面并停留较长时间（elexacaftor 和tezacaftor属于correctors）；2）Potentiators，将CFTR通道的开关打开，这样氯离子就可以流过细胞膜（ivacaftor 就属于potentiators）。这3 种药物联合使用增加了到达细胞膜的CFTR蛋白的数量并增强CFTR蛋白运输氯离子的能力。 top 8 (56.36亿美元): Xtandi (Enzalutamide) 基本信息：恩杂鲁胺(Enzalutamide)是非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。恩杂鲁胺最早由Medivation和日本药企Astellas共同开发，后来辉瑞于2016年以140亿美元收购Medivation。2021年的销售额为56.36亿美元，2020年则为51亿美元。 分子设计思路：恩杂鲁胺是典型的商业化很成功的me-better，以RU59063分子（未上市）结构为基础，通过药化经验优化而来。详情可参考郭宗儒老师的《三个抗前列腺癌药物的研制》文章。 top 9 (55.65亿美元): Veklury (Remdesivir) 基本信息：瑞德西韦(Remdesivir)是由Gilead研发的广谱抗病毒药物，靶标为RNA病毒复制依赖的RNA聚合酶（RdRp），是FDA首个批准上市（2020年）的新冠药物，用于治疗12岁以上、体重至少40公斤的需要住院的新冠患者。2021年的销售额为55.65亿美元，2020年则为28.11亿美元。 分子设计思路：瑞德西韦是在核苷类似物分子库中通过高通量筛选得到的，通过ProTide（prodrug + nucleotide）前药技术将极性大的磷酸基团转为极性小、能通过细胞膜的磷酯或磷酰胺基团。 top 10 (54.37亿美元): Ibrance (Palbociclib) 基本信息：帕博西尼(Palbociclib)于2015年在美上市，由Pfizer研发，为全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，适应症为：1）与芳香化酶抑制剂（如来曲唑）联用一线治疗ER+/HER2-型的晚期乳腺癌；2）与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-型晚期乳腺癌。2021年的销售额为54.37亿美元，2020年则为53.92亿美元。 分子设计思路：先筛选到了对CDK4/6有选择性的核心骨架，再通过药化经验优化得到帕博西尼。 |
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