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遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群。量子力学已经获得2022年诺贝尔奖，肠道菌群目前的进展如何呢？ ——相爱相杀的人类与微生物—— 微生物在地球上存在的时间要远远大过人类，最早可以追溯到35亿年以前。微生物一方面是多种疾病的源头，大约人类疾病中有50%是由病毒引起的。另一方面，微生物在人体健康中也扮演着非常重要的角色。特别是人体胃肠道内的微生物。  1908年诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。 梅契尼科夫的断言，在100年以后，得到了更加精准的数据支撑。  2008年，美国NIH发起HMP（Human Microbiome Project，人类微生物组）计划，耗时5年，总投资高达1.15亿美元，旨在鉴定与阐明和人类健康/疾病相关的微生物参考数据库。  欧盟也不甘落后，同年推出MetaHIT（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，人类肠道宏基因组）计划，确定了肠道微生物的330 万个基因，提出了3 种肠型的概念。 这两项计划的推出，为肠道微生物与人类健康的机制研究，积累了足够的基础数据。 谁也不曾想到，10年之后，抗PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗兴盛之际，有关肠道微生物与肿瘤免疫的研究，也成为研究的热点。  癌症治疗手段发展史 肠道微生物与免疫疗法 虽然肿瘤免疫治疗进展很快，各癌种标准疗法不断被改写。但免疫耐药及获益人群少，是两个不可避免的硬伤，也是限制抗PD-1单抗应用的主要原因。 那么，与人体免疫系统密切相关的肠道微生物，是否会带来希望呢？ 早在2015年，就有两篇有关肠道微生物与免疫疗效的重磅研究同时刊登在了《Science》杂志上⁽¹˙²⁾。 在黑色素瘤的小鼠模型中，研究者发现，肠道菌群对免疫检查点抑制剂的临床反应是有差异的。 双歧杆菌能够促进抗肿瘤免疫效应，提升抗PD-L1单抗的功效⁽¹⁾。抗CTLA-4单抗的抗肿瘤免疫治疗效果与肠道微生物群也密切相关。  肠粘膜的结构 其实，在肿瘤免疫治疗兴起之前，已经有不少试验数据证明肠道菌群是有提升癌症治疗的效果的。这是与肠粘膜的结构紧密相关的。 肠粘膜包括几种肠上皮细胞，包括杯状细胞、盘状细胞、以及下面的固有层。杯状细胞产生粘液层，阻止微生物与肠上皮细胞的结合。盘状细胞通过释放抗菌肽维持粘液层的无菌性。 固有层中则有各种各样的免疫细胞，包括抗原呈递细胞（如树突状细胞[DC]）、T细胞和B细胞。当肠道微生物的稳态被打破，就可能会导致肠道屏障破坏，局部，甚至全身免疫反应受损。  多种影响机制 而这种肠道微生物生态系统，非常容易被外界各种刺激打破。进而引发局部或全身的免疫反应。 2015年以后，随着抗PD-1单抗适应症的不断拓展，有关患者响应率低，耐药机制的研究越来越多。肠道微生物与抗PD-1单抗疗效之间关系的文章也陆续多起来。
肠道微生物改善胃肠肿瘤免疫治疗 检索最新的有关肠道微生物与免疫相关性的文章，文献5重点整理了肠道微生物改善胃肠肿瘤免疫治疗的机理，整理如下。  微生物群影响ICB疗效和治疗干预机会的机制 ICB治疗期间微生物群驱动的抗肿瘤免疫反应机制。肠道微生物群和相关代谢物可以促进树突状细胞（DC）激活和协同刺激功能、TH1细胞极化、细胞毒性CD8+T细胞功能，并保持强大的抗肿瘤免疫适应性。 抗生素治疗或肠道炎症引起的疾病可破坏这些途径，并抑制肠道微生物群促进ICB反应的能力。FMT或靶向饮食等治疗干预措施是恢复肠道内促进ICB的微生物群、减少肿瘤相关免疫抑制和克服癌症患者对ICB耐药性的有希望的方法。  胃肠道肿瘤患者中宿主-微生物群的改变影响了患者对ICB的反应性。胃肠道肿瘤的发展和进展严重影响肠道菌群及其促进对ICB反应的能力。 胃肠道肿瘤引起的免疫反应失调改变肠道-宿主-微生物群，并加剧失调的程度，破坏ICB促进微生物群或促进对ICB产生耐药性的微生物生长。癌症进展还与维持健康肠道免疫稳态所需的关键免疫亚群的改变有关，如ILC3。ILC3群的破坏可加剧TH17细胞介导的炎症，有利于限制TH1细胞反应的微生物群的增加，并协调对免疫疗法的抵抗。 肠道微生物布局企业 具有足够想象空间的肠道微生物，自然不缺乏企业布局。如何实现肿瘤免疫赛道的弯道超车，或者另辟蹊径。 也是当下同质化竞争严重的后抗PD-1单抗时代，摆在药企面前最亟待解决的问题。基于众多研究数据积极的肠道微生物，正是其中的一种选择。 目前，默沙东、施贵宝、阿斯利康已经通过合作的方式，拓展了自己在肠道微生物领域的布局，期冀能够通过自家的抗PD-1单抗与相关菌株的联用，在多种实体瘤上探索疗效，从而延长自家产品的生命周期。  目前，国内有关肠道微生物与肿瘤治疗研究的企业相对较少，研究方向主要还是集中在胃肠道疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病。 在肿瘤领域，走在前列的肠道微生物公司，汇总如下。  成立于2015年的慕恩生物，其在研的肿瘤免疫活菌药物-MNC-168，据其官网介绍，透过所搭建的低应答冷肿瘤模型显示，MNC-168在多种肿瘤的单用疗效上，抑瘤率均显著超越PD-1，最高可达近60%的抑瘤率及肿瘤完全消失。  MNC-168具备多种肿瘤单药及与PD-1抑制剂联用疗效 更引人关注的是，MNC-168与PD-1免疫检查点抑制剂联用时（不限肿瘤），抑瘤率最高可达近90%，并且显著将冷肿瘤PD-1应答率从0-37.5%提升至80-100%。这一点还是非常振奋人心的，期望能够早日推进临床。 成立于2017年的未知君（深圳未知君生物科技有限公司），是中国第一家基于AI的微生态制药公司。在管线介绍中，也有涉及肿瘤免疫治疗领域。 其公司改进的Panphlan算法，在北大肿瘤医院的菌群移植与抗PD-1单抗联用项目上得到应用。 成立于2020年的柏觅医药，则是近年来的后起之秀。目前，公司已经建立了一个小规模的人类健康肠菌库，包括了2000多株功能各异的菌。 旨在配伍免疫治疗药物如PD-1/PD-L1的候选活菌药正在进行动物实验。 相信随着肿瘤免疫治疗的进一步竞争，有关肠道微生物与ICI联用的相关研究和管线，依然会吸引资本的持续涌入。让我们期待，在微生物领域的“军备”研究中，能够涌现出中国的独角兽企业。 小结 与人类相爱相杀几百年的微生物，在肿瘤免疫治疗时代，如何有效的利用其在人体免疫过程中的作用，定向精准的调控，实现免疫治疗的患者更大获益，在后PD-1时代，显得尤为重要。 在此，期望肠道微生物，能够在人类治愈癌症的征途上，有所助力。 参考文献： [1] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089. [2] Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264): 1079-1084. [3] Please cite this article as: Kentaro Inamura, Seminars in Cancer Biology,https:///10.1016/j.semcancer.2020.06.006. [4] L. F. Mager et al., Science 10.1126/science.abc3421 (2020). [5] Goc J, Sonnenberg GF. Harnessing Microbiota to Improve Immunotherapy for Gastrointestinal Cancers. Cancer Immunol Res. 2022 Sep 27:OF1-OF7. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0164. Epub ahead of print. PMID: 36166399. 来源：Biotech前瞻 |
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