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自闭症谱系障碍（ASD）是一种有性别差异的神经发育障碍，男女发病率为4：1，其特征是社交行为缺陷和重复样板性行为，其发病往往伴随着微生物群改变和神经炎症等并发症。最近有研究表明，妊娠早期的母体免疫激活（MIA）可能是ASD一个主要发病因素。  欢迎关注 动物神经科学与行为学 添加小编微信 18917988366 -动物行为实验仪器咨询- 在此背景下，2022年9月14日，意大利国家卫生研究所（ISS）行为科学和心理健康中心Anna Maria Tartaglione课题组在Translational Psychiatry发表了题为Maternal immune activation induces autism-like changes in behavior, neuroinflflammatory profifile and gut microbiota in mouse offspring of both sexes的研究论文，阐述了母体的免疫激活通过调控神经炎症和肠道微生物群特征诱导小鼠后代自闭症样行为。
过去研究发现，妊娠日（GD）12.5天时亲代的病毒感染与ASD发病率的增加有关，因此课题组在该时期对母代小鼠注射病毒诱发母体免疫激活（MIA）并测试其子代小鼠的行为学表型。结果显示：MIA小鼠子代（后文称为Poly I:C）在T迷宫中两臂间的转变次数显著减少，表现出重复持续样行为；三箱社交测试第一阶段中，Poly I:C小鼠对无生命物体和陌生鼠的探索时间没有差异，表现出社交障碍，其在测试第二阶段对陌生鼠和熟悉鼠的探索时间也没有差异，表现出社交新颖性缺陷；此外，在Poly I:C小鼠在前脉冲测试中对惊吓的抑制性减弱，表现出感觉门控缺陷。这些结果证实MIA可诱导后代的asd样行为。
图1|行为学测试结果分析 随后，课题组分析了Poly I:C小鼠的神经炎症特征，RT-PCR结果显示：在小鼠出生后28天（pnd 28）时，Poly I:C雌性小鼠海马脑区TNF-α、IL-6、INOS表达水平显著升高，其小脑Tmem 119、CD68、GFAP、TREM 2表达水平也升高；而在同一时期Poly I:C雄性小鼠仅海马脑区的Arg-1表达水平升高。此外，所有雄性小鼠海马脑区的TREM 2和小脑的Tmem 119、iNOS表达量与所有雌性小鼠差异显著。这些数据表明MIA对雄性和雌性后代的海马和小脑神经炎症的影响不同。进一步的研究显示小鼠出生后120天仍存在炎症因子表达水平的差异，再次验证了上述结论。
图2|MIA子代小鼠出生28天后在海马脑区引发的神经炎症具有性别差异性 厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）分别是CTRL和Poly I：C小鼠肠道微生物菌群中的两个优势门。课题组发现在小鼠出生后第二十八天，Poly I：C小鼠肠道中Bacteroidetes比例显著增加，而Firmicutes比例降低。随后的菌群分析结果同样显示MIA诱导了子代小鼠肠道微生物群组成的显著改变。
图3|MIA子代小鼠肠道微生物群组成改变 总的来说，本文首先通过行为学测试发现MIA子代小鼠表现出显著的ASD样行为改变——社交能力和感觉运动门控的缺陷以及持续性行为；随后对微生物群的分析显示了特定微生物类群的变化，这与ASD儿童的变化相同；此外，分子学分析表明，MIA引发的神经炎症反应存在性别相关的差异，其中对小脑的影响更为显著。该研究表明，性别差异都应该被纳入临床前研究的实验设计，以确定导致男性和女性对ASD易感性不同的机制。  https:///10.1038/S41398-022-02149-9
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