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新型口服非肽类GLP-1RA治疗2型糖尿病患者的12周研究结果揭示2022年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会顺利落幕。今年的EASD为我们带来了糖尿病科研、教育、诊疗技术、疾病预防等方面的最新进展，以及关于降糖药物的最新研究成果。礼来公司于会议期间披露了一项非肽类口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）LY3502970（LY）的1期研究结果，受到了广泛关注。GLP-1RA类药物作为新型降糖药物出现在大众的视野，它具有良好降糖效果，能够改善代谢指标，包括减重和对血脂、血压的管理，部分GLP-1RA还具有心血管获益，这样的多重获益对糖尿病的综合管理带来了极大助力。近年来随着循证医学证据的增加，GLP-1RA在国内外指南中的地位也明显提高[1,2]，同时在临床中的应用也越来越多，得到了临床医生与患者的认可。不过，目前我们中国临床使用的GLP-1RA都是注射制剂，且是肽类药物，尚没有口服GLP-1RA。对于排斥注射方案的患者来说，通过应用GLP-1RA而获益仍有一定阻碍。关于口服GLP-1RA，近年来有一定的突破。通过将司美格鲁肽与N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（Salcaprozate Sodium，SNAC）共同配制[3]，使口服GLP-1RA成为可能。不过，Takahiro Kawai等专家表示：“口服司美格鲁肽获批剂量无法达到与使用司美格鲁肽注射液所观察到的降糖及减重效果相当而所需的较高的药物暴露量[4]。”另外，由于药物吸收受胃中食物和液体的显著影响[3]，口服给药对患者有一定限制，需要患者遵循多个步骤，包括服药时饮水不超过约120 mL，给药后至少30分钟内不得进食、饮用液体或其他口服药物[5]。这样的繁琐要求对于患者的治疗依从性会产生一定的影响。随着探索的深入，口服非肽类GLP-1RA出现，研究发现其可以提供更标准的药物配方和更简单的给药方法[4]，这对于需要药物治疗的2型糖尿病患者尤其有益。LY3502970是一种新型、高效、口服的非肽类GLP-1RA。EASD上公布的LY3502970 1期临床研究中有5个队列。研究的关键入选标准包括：患者年龄18-70岁，诊断为2型糖尿病≥6个月，HbA1c≥7.0%和≤10.5%。这些患者以3:1的比例被随机分配至每日一次的多次给药LY3502970组（n=51）或安慰剂组（n=17），持续治疗12周。各组的基线特征基本均衡。不同剂量LY3502970组在治疗第84天，最大血药浓度（Cmax）范围为60 ng/mL至236 ng/mL，血药浓度达峰时间（tmax）中位数为4～8小时。治疗第84天，不同剂量LY3502970组患者HbA1c降幅1.5%～1.8%（安慰剂组降幅0.4%），减重1.6kg～5kg（安慰剂组体重增加0.5kg）。安全性方面，在接受LY3502970治疗的患者中，最常报告的治疗中出现的不良事件是恶心（47.1%）、食欲下降（45.1%）和呕吐（43.1%）。这些发生在治疗早期，并随着时间的推移而减少。1名患者报告了2次严重胃肠道事件（恶心和呕吐各1次）；所有其他事件均为轻度或中度。未报告与临床相关的肝脏异常或LY3502970相关的严重不良事件。这项研究表明，新型口服非肽类GLP-1RA LY3502970每日一次治疗显示出与GLP-1RA注射制剂相当的安全性、强效的降糖疗效以及显著的减重效果。这些数据也支持了药物进一步的临床开发。GLP-1RA的出现为医生与2型糖尿病患者带来兼顾降糖、减重等多重获益的治疗新选择，让糖尿病治疗迈入新的时代。而今，新型口服非肽类GLP-1RA LY3502970的出现又为医生与患者带来了另一道曙光。无论是对于有降糖需求的患者还是有减重需求的患者，亦或是适用GLP-1RA而不愿或无法注射治疗的患者都带来了新的希望。期待未来的研究进一步开展，带来更多答案。1.口服非肽类GLP-1RA LY3502970为研究中的药品，尚未在中国获批,相关产品或适应症尚未在全球上市 2.礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用 参考文献： [1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409. [2]American Diabetes Association.Diabetes Care.2021 Jan;44(Suppl 1):S1-S232. [3]Buckley ST,Bækdal TA,Vegge A,et al.Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist.Sci Transl Med.2018;10(467):eaar7047. [4]Kawai T,Sun B,Yoshino H,et al.Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970,an orally active nonpeptide agonist.Proc Natl Acad Sci U S A.2020;117(47):29959-29967. [5]Hedrington MS,Davis SN.Oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes.Expert Opin Pharmacother.2019;20(2):133-141.
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