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这四篇应该是近年对于该领域总结的纲领性文献，第五篇是本文。 多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)是一种罕见的肿瘤综合征，以常染色体显性遗传模式遗传，正在继续引起内分泌学、胃肠学、外科学、放射学、遗传学和分子生物学专家的极大兴趣。过去20年间，已有2篇主要临床实践指导论文发表，最近一篇发表于8年前（见公众号内全文译文：指南共识 l 多发性内分泌肿瘤1型(MEN1) l 2012临床实践指南**；另一篇是1997欧洲诊断共识）。此后，文献中对MEN1的基本生物学和临床特征出现了一些新的见解，本文对这些数据进行讨论。在由转化生长因子β/骨形态发生蛋白、一些核受体、Wnt/β-catenin和Hedgehog介导的细胞信号通路中，MEN1编码蛋白menin与转录因子和染色质修饰蛋白的遗传和分子相互作用，以及在小鼠模型中的临床前研究，有助于理解MEN1相关肿瘤的发病机制和潜在的药理学干预措施。基因诊断的进展为识别种系MEN1突变阴性患者的MEN1相关疾病提供了机会。关于儿童、青少年和妊娠的临床表现的知识正在迅速积累，可转化为对这些非常脆弱的患者的管理。关于散发性神经内分泌肿瘤的遗传和分子特征的发现支持了新靶向治疗临床试验的发展，以及诊断工具和手术方法的进步。最后，在受MEN1和相关疾病影响的患者中进行的生活质量研究表明，有必要对该问题进行药物经济学解释。由于在广泛领域和重点领域都取得了进展，因此本综述对这些研究进行综合介绍和讨论。 
基本要点
多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)或Wermer综合征(OMIM *131100)是一种罕见(患病率3-20/100 000)的高外显率常染色体显性遗传疾病，由编码610个氨基酸的蛋白menin的肿瘤抑制基因MEN1的种系突变引起。患者的MEN1综合征诊断对家庭成员具有相关意义，因为一级亲属有50%的风险发生综合征，可通过MEN1突变分析进行识别。尽管作为一种常染色体显性遗传疾病，MEN1中预期不会出现性别差异，但已描述了女性患病率优势，但这些发现的含义可能需要进一步验证。所有临床特征的年龄相关MEN1外显率在20岁时超过50%，在40岁时超过95%。此外，作为创始人效应（奠基人效应/ founder effects）的结果的地理聚集的实例已经被报道。
 MEN1患者的预期寿命缩短，由于肿瘤的多样性和侵袭性，在偶发性内分泌肿瘤中使用的治疗结果并不那么成功。通过症状前肿瘤检测和针对MEN1瘤进行特异性治疗，预后得到了显著改善。如2012年发表的上一份指南报告所建议的那样，只有由多学科MEN1-专家团队(一个完全致力于此疾病的真正永久性工作组)为MEN1患者及其家人提供临床诊治，这种情况才会发生。在过去8年中，已发表了关于MEN1的遗传诊断、散发性内分泌肿瘤的遗传学、MEN1相关疾病、menin的生物学功能、潜在的药理学治疗、疾病发病机制、外科进展以及MEN1的临床病程和预后的若干重要发现。因此，以这些最新发现为重点的综述对于基础科学研究者和临床医生理解MEN1的分子基础以及MEN1患者的管理无疑是及时和有用的。 MEN1编码蛋白menin及其功能特性的新发现menin是MEN1基因的蛋白产物，由610个氨基酸组成(menin同工型2，NCBI参考序列:NM_130799.2)。存在非常罕见的menin微小同工型(menin同工型1，NCBI参考序列:NM_000244.3)，来自外显子-2下游15 bp的潜在替代剪接位点，插入5个氨基酸残基(在氨基酸148之后)。在基因和蛋白质数据库中，通常将最长的转录物指定为主要同工型；因此，有时将menin描述为615氨基酸蛋白质。 对menin及其突变体的所有研究都是使用610氨基酸同工型进行的，因为在任何细胞类型中均未观察到罕见的615氨基酸同工型。67 kDa menin广泛表达，C末端含有2个核定位信号(NLSs)(nls 1:479–497和nls 2:588–608)和1个辅助NLS信号(aNLS: 546-572)。因此，如使用绿色荧光蛋白标记的menin、免疫荧光和亚细胞组分的Western blot分析的实验所示，在细胞核中检测到menin。menin的翻译后修饰包括Ser394、Thr397、Thr399、Ser487、Ser543和Ser583处的磷酸化，以及可能增强或抑制menin在细胞核中作为肿瘤抑制剂的作用或其与细胞膜的潜在联系的SUMOylation和棕榈酰化。尚未在MEN1相关内分泌细胞类型或临床背景下研究这些翻译后修饰的功能贡献。 在预测为非结构化的单个内环区域(氨基酸残基460-519)缺失后，已成功破译了人menin的三维(3D)晶体结构(蛋白质数据库编号3U84）。menin的3D结构类似于“弯曲的左手”，口袋由“拇指”和“手掌”组成。结构由4个结构域组成:一个长β-发夹N-末端结构域，一个转谷氨酰胺酶样结构域(“拇指”)，一个含有3个四三肽基序的螺旋结构域(“手掌”)，随后是一个C-末端结构域(“手指”)(图2)。由“拇指”和“手掌”形成的袋或腔已显示出促进蛋白质-蛋白质相互作用。  共同的三维晶体结构 a，显示蛋白质-蛋白质相互作用的囊/腔的menin结构(蛋白质数据库；PDB ID(3U84)。menin的不同结构域采用颜色编码:“N-末端”为淡绿色(1-101)，“拇指”为绿色-青色(102-230)，“手掌”为橄榄绿色(231-386)，以及“手指”为深绿色(387-end)。 b，与JUND的menin结合基序(MBM)相互作用的menin结构(氨基酸27-47，紫色)(PDB ID 3U86)。 c，与MLL 1 MBM相互作用的menin结构(氨基酸6-13，在金中)(PDB ID 3U85)。 已在小鼠模型中复制了menin在MEN1中的肿瘤抑制作用和MEN1相关肿瘤的组织限制性模式。MEN1种系纯合敲除(MEN1 –/–)在E11.5至E14.5是胚胎致死性的，MEN 1种系杂合敲除(MEN 1+/–)产生存活小鼠，这些小鼠在胰岛(主要是胰岛素瘤)、垂体前叶(主要是泌乳素瘤)和甲状旁腺(主要是增生)中(在年龄> 12-15个月时)发生激素分泌过多性肿瘤。与menin在人MEN1瘤中的抑癌基因作用一致，MEN1非靶向拷贝的二次打击导致LOH对于MEN 1+/–小鼠中的肿瘤形成至关重要。MEN1+/–小鼠的胰岛在MEN 1位点杂合性缺失(LOH)之前表现出肿瘤前阶段的增生和发育不良。研究这些瘤前事件中涉及的分子方面有助于从组织特异性menin缺乏和menin丢失角度理解肿瘤的起始和进展。
有意思的是，有条件丧失分泌胰高血糖素的胰岛α细胞中的menin的小鼠(MEN 1f/f；GLU-Cre)不会发展为胰高血糖素瘤，相反，它们主要发展为β细胞肿瘤(胰岛素瘤)。有可能在menin丢失后，α细胞可能转分化为β细胞，或者menin-null α细胞的旁分泌信号诱导β细胞增殖。如预期，甲状旁腺特异性MEN1敲除小鼠(MEN 1f/f；PTH-Cre)引起甲状旁腺增生和高钙血症，以及胰岛β细胞特异性MEN1敲除小鼠(MEN 1f/f；RIP-Cre)发展为胰岛素瘤。MEN 1f/f；由于RIP-Cre转基因在垂体促乳细胞中的漏表达，RIP-Cre小鼠也发生泌乳素瘤。与人MEN1相似，小鼠中的泌乳素瘤(MEN 1+/–或MEN 1f/f；RIP-Cre)在雌性中频繁观察到。然而，泌乳素瘤性别偏见的原因仍不清楚。尽管条件性MEN1敲除小鼠不依赖于MEN 1 LOH的自发二次打击，但肿瘤在胚胎menin缺失后8至10个月发生，且肿瘤形成延迟的基础尚不清楚。 由于与已知蛋白质缺乏任何相似性，缺乏明显的功能基序/结构域，缺乏正常或无menin的内分泌细胞系，以及缺乏MEN1瘤或其对应的正常组织(器官样或患者来源的异种移植物[PDX])的离体模型，menin的功能表征遇到了各种挑战。关于menin如何发挥其肿瘤抑制活性的见解是通过在与MEN1相关组织无关的细胞类型中鉴定menin的相互作用配偶体获得的，随后在翻译研究中对一些相关靶标进行了验证。尽管menin序列未揭示任何功能属性，但与50多种已知功能的不同蛋白质的直接或间接相互作用有助于提供关于其在各种过程和途径中的作用的线索:细胞粘附、细胞周期进程、细胞分裂、细胞能动性、细胞信号传导、细胞骨架结构、DNA修复、基因组稳定性和转录调节。在menin的相互作用伙伴中高度富集的是转录因子和表观遗传调节因子。menin是一种多功能蛋白，作为辅激活剂或辅加压剂在转录调节中有显著的功能贡献。 menin在转录调节中的功能贡献menin与各种转录因子和染色质修饰蛋白的相互作用在由转化生长因子β(TGF-β)/骨形态发生蛋白(BMP)、核受体、Wnt/β-catenin和Hedgehog (Hh)介导的细胞信号通路中表现出显著的功能贡献。这些信号通路刺激转录因子募集到其同源DNA结合位点，以调节基因表达。menin与SMAD3或SMAD1/SMAD5相互作用，促进其转录活性，这些相互作用中menin的缺失分别抑制TGF-β和BMP信号通路，从而拮抗其增殖抑制作用。核受体是通过与类固醇激素等配体结合而被激活的转录因子。已显示menin作为由一些核受体(ar、ERα、LXRα、PPARα、PPARϒ、RXR和VDR)介导的基因表达的共激活剂，并且在这些相互作用中menin的损失预测影响细胞生长和功能的特异性核受体信号的抑制。相反，menin与β-catenin及其相关转录因子TCF3和TCF4相互作用，抑制它们的活性，menin的缺失会促进Wnt/β-catenin信号传导，已知这可增加胰岛β细胞增殖。menin与PRMT5相互作用，通过沉积PRMT5依赖性抑制性组蛋白修饰(H4R3me2s)来拮抗Hh信号，从而抑制Hh信号通路GAS1和GLI1中基因的表达。这些基因中缺失menin-PRMT5介导的抑制标记会促进可上调细胞增殖的Hh信号传导。 在调控各种刺激下游基因表达的JUN转录因子AP1家族(JUN、cJUN和JUND)中，menin仅与JUND相互作用并抑制其转录活性。JUND的menin相互作用区映射到其N-末端。JUND(人JUND氨基酸残基33-36)这一区域的合成突变会破坏与menin的相互作用。这种缺乏menin相互作用的JUND突变体是致癌的，因为它们促进细胞增殖，与menin-JUND相互作用的肿瘤抑制效应一致。 menin与DAXX(一种转录阻遏物和染色质重塑复合体的成分)和SUV39H1(一种沉积抑制性组蛋白修饰H3K9me3的组蛋白甲基转移酶)相互作用，以抑制与细胞增殖调节相关的特定基因的转录:MME、GBX2和IL6。 H3K4me3是一种组蛋白修饰，主要位于转录起始位点附近的启动子区域，激活基因转录。在负责沉积该组蛋白标记的MLL家族成员中，menin与2种组蛋白甲基转移酶MLL1 (KMT2A)和MLL2 (KMT2B)相互作用。MLL1和MLL2是包含ASH2L、hDPY30、HCF-2、RBBP5和WDR5的多亚单位蛋白复合物的一部分，它们还与RNA-Pol-II (POLR2B)的140 kDa亚单位相互作用。该蛋白复合物中menin的缺失导致特定基因的转录抑制，这是由于在转录起始位点附近的启动子区域H3K4me3的基因特异性缺失。 menin的3D结构显示了一个中央腔，该腔形成了蛋白质相互作用的结合囊，但没有明显的DNA结合结构域，这表明为了控制基因表达，menin不直接与DNA结合，而是依赖于其与转录调节机制的组分的相互作用。menin与来自JUND或MLL1相互作用区的肽共结晶表明，它们与menin口袋区的结合是互斥的(参见图2) 。有趣的是，JUND和MLL1的menin结合肽在与menin结合的5个关键残基上几乎相同。此外，menin与来自晶状体上皮衍生生长因子(LEDGF)(氨基酸347-429)和MLL1(氨基酸6-153，其包含menin-结合和LEDGF-结合的基序)的肽共结晶表明，menin和MLL1之间的相互作用产生了结合LEDGF的界面，LEDGF是将MLL复合物导向染色质的蛋白质(参见图2) 。对menin与其他相互作用配偶体的类似结构研究可能有助于确定menin如何与单个因子一对一相互作用或与多个因子同时相互作用，以控制转录调节。 menin靶基因的特征及其在细胞增殖中的作用通过诸如与DNA微阵列芯片(ChIP-chip)偶联的染色质免疫沉淀或与下一代测序(ChIP-seq)偶联的技术，使用menin抗体对靶基因进行全基因组分析，或染色质占据（chromatin occupancy）的系列分析已经表明menin定位于基因组中启动子区域和其它区域附近的数百个基因。这些基因是否全部或部分与menin作为肿瘤抑制因子的作用相关尚未确定。Scacheri等在研究中鉴定的一个靶基因是Hlxb9/Mnx1，编码一种负责胰岛β细胞分化的胚胎转录因子。他们将人胰岛中menin占位的ChIP-chip数据与15和25周小鼠胰岛野生型(WT)或menin-null(MEN 1f/f；RIP-Cre)表达数据进行比较。Hlxb9是少数与menin结合并在menin缺失胰岛中改变表达的基因之一。Hlxb9在menin-null胰岛中的表达较高。该发现支持了MEN1相关肿瘤的组织特异性可能与胰岛β细胞中menin(如Hlxb9)对组织特异性靶基因的调节有关的观点。后续研究显示menin对一些β细胞分化因子(Foxa2，Nkx2.2，玛法，MafB和Hlxb9)有依赖调节作用。 鉴于menin在MLL复合体中与将H3K4me3沉积在染色质中有关，表征menin靶基因的另一种方法是通过ChIP-chip或ChIP-seq结合互补DNA (cDNA)微阵列分析来分析WT和menin-null细胞的H3K4me3谱，以获得差异基因表达。这种方法在WT和menin-null小鼠胚胎干细胞中鉴定出长非编码RNA Meg3为menin靶基因，该基因可作为肿瘤抑制剂，并且已有报告在人散发性垂体腺瘤中Meg3表达缺失。对WT或menin-null小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)以及通过WT或menin-null小鼠胚胎干细胞体外分化获得的胰岛样内分泌细胞的类似分析显示，Hox基因是menin的靶点。menin缺失会抑制Hox基因的表达。Hox基因编码胚胎发育和组织稳态必需的转录因子，在多种癌症类型中均有异常表达的报道。 在失去menin的肿瘤中，可能被失调以促进细胞增殖增加的明显过程之一是细胞周期。参与细胞周期进程、维持和调节的各种蛋白质包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)以及肿瘤抑制剂p53和RB。与WT MEFs或用menin表达重建的menin-null MEFs相比，使用menin-null MEFs的研究显示从G0/G1期到S期的进展加快，2个CDKI基因CDK 2c(p18)和CDK 1b(p27)的表达降低，Cdk2活性增加(52,53)。同样，与来自WT小鼠的胰岛相比，在MEN1+/–小鼠的胰岛肿瘤和MEN 1急性缺失小鼠的增生性胰岛中观察到p18和p27表达降低，Cdk4表达升高(MEN 1f/f；Cre-ER喂食他莫昔芬) 。在MEN 1+/–背景中敲除这些细胞周期基因(Rb1，Tp53，Cdk2，Cdk4，Cdkn2c和Cdkn1b)的小鼠模型中进行的进一步研究表明，p18失活和Cdk4激活可能对于menin缺失后胰岛肿瘤的形成至关重要(表1) 。 表1 研究功能相互作用的menin丢失小鼠模型a
a.正文中引用了参考文献。 尽管menin与各种与MEN1相关肿瘤细胞增殖相关的转录因子相互作用的特异性靶基因的全部范围仍有待确定，但在小鼠模型中的翻译研究表明，在胰岛肿瘤和β细胞增殖中，MEN1与Pten、Kmt2a (Mll1)、Kdm5a (Rbp2)、Ctnnb1 (β-catenin)、Inhbb(激活素-B)或致癌Kras之间的遗传相互作用具有重要意义(参见表1) 。在β细胞特异性menin丢失的小鼠中对这些基因进行联合遗传操作(MEN 1f/f；RIP-Cre)的研究表明，Pten或Kmt2a的缺失会加速胰岛肿瘤的形成并降低存活率，Ctnnb1或组蛋白去甲基化酶(Kdm5a)的缺失会减少胰岛肿瘤的形成并延长存活率，Inhbb的缺失不会影响肿瘤的形成，但会延长10个月后的存活率，活化Kras(G12D)的表达会增强而非抑制β细胞增殖。 一种尚未探索的方法是对MEN1相关肿瘤细胞及其对应的正常细胞进行单细胞RNA测序分析，以确定menin在肿瘤中menin缺失时失调的靶基因。 menin作为促癌基因因子在MLL重排白血病中的非预期作用及其潜在治疗应用menin与MLL1相互作用的发现揭示了menin作为驱动侵袭性白血病形式的MLL1融合蛋白的致癌辅因子的惊人功能贡献。11q23号染色体上的MLL1/KMT2A基因参与了10%的急性白血病的染色体易位，MLL1的N-末端与80多种不同融合配偶体的C-末端融合。易位中最常见的是t(4，11)(q21；q23)，t(9，11)(p21；q23)和t(11，19)(q23；p13)导致表达MLL-AF4、MLL-AF9和MLL-ENL融合蛋白。MLL重排(MLLr)白血病是影响儿童和成人的急性髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的一个独特亚群。 MLL1是维持调节正常造血分化的HOX家族基因表达所必需的。致癌的MLL-融合蛋白导致急性白血病，因为它们上调HOX基因的表达，包括HOXA7，HOXA9和HOX辅因子MEIS1，后者可增强造血干细胞的增殖并阻断造血分化。驱动MLLr白血病的MLL融合保留了MLL的menin相互作用部分，menin与MLL融合蛋白的相互作用对于维持MLL融合驱动的基因表达程序至关重要。因此，阻断menin中央腔/囊内MLL与小分子的相互作用，是治疗MLLr白血病的一个重要治疗策略。多年来，结构优化的化学设计已经导致开发了几种具有更大效力和特异性的、口服生物可利用的并且具有改进的药物性质的menin-MLL相互作用小分子抑制剂。这些抑制剂已在阻断造血干细胞增殖和促进分化的各种实验模型系统(MLLr白血病小鼠模型、患者衍生白血病细胞系以及这些细胞系和人原发性白血病细胞的PDX模型)中进行了试验。这些研究的可喜结果已转化为针对以下两种化合物的正在进行的1期和2期临床试验:Kura肿瘤科(KO)-539(MI-3454的结构相关类似物)(NCT04067336)和Syndax(SNDX)-5613(VTP-50469的密切类似物)(NCT04065399)。这些化合物还可阻断menin与WT MLL的相互作用，表明其在非MLLr白血病中具有治疗作用。在非MLLr白血病小鼠模型中，AML的发展依赖于核磷蛋白(NPM1)基因的突变(见于30%的AML患者)，VTP-50469在白血病前期AML细胞中引起细胞毒性作用，提示预防性治疗的可能性。 还在实体肿瘤的实验模型中测试了menin-MLL相互作用抑制剂，其中已显示menin作为促癌基因辅因子阻断menin与WT MLL之间的相互作用。一种早期的menin-MLL抑制剂MI-2已显示可抑制组蛋白H3.3(p.Lys27Met)突变的小儿神经胶质瘤的肿瘤细胞生长。另一种menin-MLL抑制剂MI-503的抗肿瘤作用已在去势抵抗性前列腺癌、尤文肉瘤和肝细胞癌中得到证实。menin-MLL相互作用抑制剂在MEN1相关肿瘤细胞中的效用可能无关紧要，因为menin在MEN1背景下充当肿瘤抑制因子，且肿瘤显示双等位基因menin缺失或失活。然而，这些抑制剂尚未在保留WT menin的散发性内分泌肿瘤或保留与MLL相互作用的特定menin错义突变(且无MEN1 LOH)的散发性肿瘤中进行试验。此类肿瘤实验模型的可用性有助于确定menin-MLL相互作用抑制剂是增强还是阻断内分泌肿瘤细胞的增殖。 menin作为肿瘤抑制因子在非MEN1靶组织中的作用大约有45%至50%的BRAF突变阳性结直肠癌显示WNT途径的异常调节。在最近的一项研究中，在4%的BRAF突变型结肠直肠肿瘤样本中检测到MEN1基因(R521对应于menin同工型1)密码子R516处的体细胞失活热点突变。这些数据支持menin在结肠直肠组织中作为肿瘤抑制因子的作用，并在结肠直肠癌的病理学中增加了另一个WNT途径相关基因，因为menin已被证明参与WNT途径的调节。在另一项研究明显散发性骨肉瘤(恶性骨肿瘤)患者种系易感性的近期研究中，在欧洲血统患者中观察到了高于预期频率(0.5%)的MEN1基因致病/可能致病变体。这些发现对骨肉瘤患者的基因检测具有重要意义，并提示menin在骨中作为肿瘤抑制因子的作用。然而，在MEN1患者中未描述成骨性癌。 MEN1相关内分泌肿瘤发生中的表观遗传调控DNA包裹在一个组蛋白八聚体周围，4个核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)各有2个拷贝，形成核小体，核小体是染色质的基本单位。DNA和组蛋白的表观遗传修饰可以赋予一个封闭或开放的染色质结构，以控制对转录机制的访问，并控制其他过程，如DNA复制和修复。各种表观遗传因子形成多蛋白复合物，其中也可能包括长的非编码核糖核酸，以充当酶或辅因子来“写”、“读”或“擦除”脱氧核糖核酸和组蛋白上的修饰。DNA修饰包括甲基化、羟甲基化和进一步氧化。组蛋白的翻译后修饰被称为组蛋白“标记”，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和其他修饰。精确调控这些表观遗传修饰及其控制机制对于防止可能导致肿瘤形成和其他状况的异常细胞增殖和功能至关重要。因为表观遗传修饰可以被写入、读取和擦除，所以它们提供了一个治疗机会，通过使用能够阻断或增强表观遗传调节因子的酶活性或关键相互作用的药物，将异常的表观遗传变化恢复到正常状态。 MEN1相关肿瘤中的表观遗传事件已有多种表观遗传学改变在MEN1相关肿瘤(图3)。menin与组蛋白修饰蛋白的相互作用支持了表观遗传调控在MEN1肿瘤中作用的证据，特别是与负责编写组蛋白标记H3K4me3的蛋白复合物中的组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMTs) MLL1/KMT2A和MLL2/KMT2B。组蛋白甲基转移酶甲基化从核小体(组蛋白尾部)突出的氨基酸链中的赖氨酸或精氨酸残基。组蛋白H3可以用1、2或3个甲基在4、9、27、36和79位的赖氨酸残基上甲基化。基因表达的激活或沉默受特定组蛋白H3赖氨酸残基甲基化或去甲基化水平的调控。H3K4me3是主动转录基因的标记，H3K9me3和H3K27me3与转录沉默有关。特定的赖氨酸去甲基化酶(KDMs)可以清除H3K4或H3K9的一甲基化、去甲基化或三甲基化，如赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1/KDM1A)、赖氨酸特异性去甲基化酶2 (LSD2/KDM1B)和富含Jumonji AT的相互作用结构域1A (JARID1A/KDM5A/RBP2)。  左侧显示了正常细胞中的表观遗传修饰。 中间显示了肿瘤中menin丢失后观察到或预测到的异常表观遗传学变化。 绿色和红色分别表示特定组蛋白或DNA表观遗传修饰的性质，基因表达的活性或抑制性标记。带有斜线的开放黑色椭圆形表示组蛋白标记丢失。端粒替代延长(ALT)在肿瘤中激活，在正常细胞中不存在(由带斜线的蓝色开放椭圆形表示)。未显示miR-24介导的表观遗传调控。 在靶向β细胞特异性menin丢失的小鼠中探索了H3K4me3的MEN1相关胰岛肿瘤的表观遗传调控(MEN 1f/f；RIP-Cre)。已在2个月大的MEN1 f/f的胰岛中检查了基因激活标记H3K4me3及其对应的隐性标记H3K27me3的全基因组分布；RIP-Cre和对照RIP-Cre小鼠。抗H3K4me3免疫组化显示，与对照胰岛相比，未含menin的胰岛中H3K4me3的整体/总体水平无显著变化。在menin-null胰岛中，H3K4me3的缺失与H3K27me3在一组特定基因中的获得相关，并且与对照胰岛相比，这些基因的表达显著降低，特别是编码胰岛素样生长因子2信使RNA结合蛋白2 (Igf2bp2)的基因。有意思的是，在menin-null胰岛中，表观遗传标记的改变(H3K4me3缺失，H3K27me3增加)和Igf2bp2表达的降低可以通过同时缺失H3K4me3去甲基化酶Rbp2来逆转(MEN 1f/f；KD m5af/f；RIP-Cre)。抗H3K4me3免疫组化显示，与对照胰岛相比，menin-Rbp2-null胰岛中H3K4me3的整体/总体水平无显著变化。menin和Rbp2细胞特异性联合丢失的小鼠显示胰岛肿瘤形成率降低和存活时间延长。因此，可以逆转由于menin丢失而发生的特定表观遗传变化(通过去除Rbp2组蛋白去甲基化酶)，表观遗传变化恢复到基础正常状态也可以减少肿瘤的形成。 已探索了MEN1相关胰岛肿瘤细胞增殖的表观遗传调节，以了解menin与精氨酸甲基转移酶PRMT5的相互作用，PRMT5可沉积抑制性组蛋白标记H4R3me2s。在MEFs中，menin与PRMT5一起显示出对参与h信号通路激活的Gas1基因表达的抑制作用。GAS1是Sonic Hedgehog配体与其受体PTCH1结合所必需的，用于刺激Hh信号传导。因此，在menin缺失的肿瘤中，会释放GAS1抑制以激活h信号。8个月大的MEN1f/f的治疗；使用h抑制剂GDC-0449治疗4周后，RIP-Cre小鼠的胰岛β细胞增殖减少约60%。未研究对肿瘤大小和总生存率的影响。此研究表明，阻断menin依赖性表观遗传标记丢失引起的异常信号可以抑制细胞增殖。 在MEN1相关胰岛肿瘤中研究的另一种组蛋白修饰是与主动转录相关的组蛋白乙酰化。组蛋白尾部赖氨酸残基处的乙酰化标记由组蛋白乙酰转移酶(HATs)沉积，并由溴域和终末外(BET)蛋白中包含的溴域读取。JQ1是溴结构域与乙酰化组蛋白相互作用的小分子抑制剂。30周龄MEN1f/f的治疗；RIP-Cre小鼠每周两次JQ1注射1个月，可使肿瘤内胰岛β细胞增殖率降低49% ~ 55%，凋亡明显增加。此研究中未评估对肿瘤大小和总生存率的影响。尽管尚未在MEN1相关肿瘤中研究组蛋白乙酰化的特异性表观遗传变化，但此研究强调了靶向组蛋白乙酰标记的潜力。 少数研究调查了MEN1相关肿瘤中的DNA甲基化，这是一种CpG位点的表观遗传修饰，尤其是在基因启动子区域。DNA超甲基化通常与基因沉默相一致。此外，H3K4me3已显示保护CpG岛免于DNA甲基化以调节基因转录。可以通过直接抑制建立、增殖和维持DNA甲基化标记稳定性的DNA甲基转移酶(DNMTs)来阻断DNA甲基化。在MEN1肿瘤的一个亚组中检测到DNA超甲基化。在MEN1患者的甲状旁腺肿瘤和无功能胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)中检测到全局DNA甲基化。此外，在MEN1相关的晚期pNETs中，观察到启动子高度甲基化是一个常见事件。在RIP-TVA小鼠中使用体细胞基因转移系统，DNMT1的表达增加了β细胞增殖，表明DNMT1可能具有抑制DNA超甲基化和β细胞增殖的靶向性。 已评估了与MEN1相关的pNETs的端粒长度。端粒是保护染色体末端的特殊染色质结构。端粒替代延长(ALT)是一个与端粒酶无关的过程，在癌细胞中被激活，以防止伴随体细胞正常增殖的端粒缩短。在不同的癌症类型中，ALT与预后之间的相关性是可变的。在散发性pNETs中，染色质重塑基因死亡结构域相关蛋白(DAXX)和α-地中海贫血/智力低常X连锁(ATRX)的突变与ALT激活相关。在一项关于无功能pNETs的研究中，48%的散发pNETs和25%的MEN1相关pNETs为ALT阳性，且ALT与疾病复发相关。 非编码RNA (ncRNA)介导的基因沉默是已在MEN1相关肿瘤中研究的另一种表观遗传学机制。ncrna有2种类型:短的ncrna(少于30个核苷酸)和长的ncrna(多于200个核苷酸)。MicroRNAs是短的ncRNAs，在转录和转录后水平调节基因表达。在8周大的MEN1f/f的增生胰岛中；RIP-Cre小鼠和人甲状旁腺肿瘤中，miR-24(及其未成熟形式的miR-24-1)已显示靶向menin，因为miR-24水平的升高与menin水平的降低相关。这种使menin沉默的机制也可能有助于在MEN1相关肿瘤中MEN1失活的第二个体细胞“打击”，该肿瘤在MEN1位点未显示LOH。 探索表观遗传学诊断和治疗方案表观遗传学变化在肿瘤中是稳定的，因此可以用作诊断标记。此外，表观遗传变化是可逆的，可以通过阻断表观遗传调节因子的酶活性、破坏染色质修饰蛋白复合物中的特定相互作用、干扰表观遗传标记的阅读或靶向特定表观遗传因子进行降解等方式，将其作为恢复正常表观遗传状态的靶点。 MEN1 f/f中MEN1相关肿瘤表观遗传学改变的证据；RIP-Cre小鼠或人类肿瘤样本表明，有可能探索表观遗传改变作为这些肿瘤诊断和治疗选择的生物标志物。在MEN1相关肿瘤中可能发生的表观遗传改变包括:在一组基因中失去活性组蛋白标记H3K4me3，在一组基因中获得抑制性组蛋白H3K27me3，由于在Gas启动子区失去抑制性组蛋白标记H4R3me2s而增强的Hh信号传导，组蛋白乙酰化，DNA超甲基化，ALT，以及微小RNA介导的menin表达沉默(图3)。在MEN1相关肿瘤中，DNA和组蛋白的表观遗传变化以及ALT是否同时发生尚未进行研究。 MEN1f/f肿瘤中组蛋白甲基化改变逆转的实验证据；来自去甲基化酶Rbp2联合丢失的RIP-Cre表明，在MEN1相关肿瘤中使用表观遗传药物抑制该去甲基化酶是一个治疗机会。类似地，在MEN1f/f肿瘤中，一个 BETi，JQ1降低细胞增殖的作用；RIP-Cre表明，靶向组蛋白乙酰化可作为一种潜在的表观遗传学治疗选择在MEN1相关肿瘤中进一步探索。 晚期肿瘤DNA的表观遗传变化可在血液和血清样本中的循环游离细胞DNA (cfDNA)中检测。由于表观遗传学变化在肿瘤中是稳定的，并且由于cfDNA的非侵入性样本采集，正在探索用于各种癌症的这种潜在诊断分析(cfDNA液体活检)，但尚未应用于任何类型癌症的临床环境。靶向肿瘤中DNA高甲基化的治疗方案有DNA低甲基化剂、地西他滨和氮杂胞苷，它们靶向DNA甲基化酶。这些药物已获美国美国食品药品监督管理局批准用于治疗特定的血液恶性肿瘤，可在显示DNA超甲基化的MEN1相关肿瘤实验模型中作为潜在的治疗方案进行探索。 端粒特异性荧光原位杂交已用于测定人肿瘤样本中的ALT状态，并可用作组织活检中的诊断分析。已经提出了靶向ALT的潜在治疗剂。在没有11q13 LOH的人甲状旁腺肿瘤中，miR-24介导的WT MEN1等位基因沉默的结果可以进一步研究，以开发基于RNA antagomir的策略，从而恢复MEN1基因非拷贝中menin的表达，以控制肿瘤发生。 表观遗传学治疗学的发展和应用继续面临一些问题和挑战，如在受累组织中的细胞特异性靶向、副作用、耐药性，以及在靶上实现恒定、一致和持久的作用。虽然有几种表观遗传药物正在临床试验中，但要将药物发现转化为人类患者需要克服这些挑战。 MEN1遗传学/基因的新见解目前的种系或体细胞MEN1遗传检测包括DNA序列分析以筛选编码外显子和剪接接头是否存在突变，以及多重连接依赖探针扩增以进行缺失/重复(del/dup)分析以筛选较大的改变。自发现以来，MEN1基因的遗传检测已成为MEN1诊断和治疗的重要组成部分。在MEN1进行的基因筛查有助于确认临床诊断、确定携带者和早期监测肿瘤。此外，在有临床和遗传MEN1的家庭中，MEN1遗传试验阴性的亲属可排除在终身肿瘤监测负担之外。
测序和del/dup分析可在70%至90%具有MEN1典型特征的家族中鉴定出杂合子MEN1种系突变。2015年对已发表种系突变的审查确定了576种独特突变，2019年MEN1突变通用突变数据库(UMD-MEN1数据库)报告了另外181种独特种系突变。这757个独特的MEN1种系突变覆盖了整个编码区，没有热点。 种系突变的明显致病类别(69%)预测了menin从无义突变(14%)、框架移位突变(42%)、剪接位点突变(10.5%)和大缺失(2.5%)中过早截短(图4) 。错义突变(25.5%)和一个或多个氨基酸的框内插入或缺失(indel)(5.5%)不能预测menin的明显失活，它们是良性还是致病性需要进一步研究。在多项研究和家族成员中，对突变类型或其位置与MEN1临床表现的分析未发现明显的基因型-表型相关性。同样，散发性肿瘤中的体细胞MEN1突变未揭示任何热点或与特定肿瘤类型的明确基因型-表型相关性。  在10%-30%出现与MEN1一致的临床特征的患者中未发现种系MEN1突变。这些MEN1突变阴性患者可能在当前基因检测方法未检测到的区域(如非翻译区、内含子区和调控区)携带种系MEN1突变，或者肿瘤可能表现出体细胞嵌合性(合子后MEN1突变)，或者他们在其他基因(如CDKN1B)携带种系突变)，或多种肿瘤的临床表现为散发性符合，无潜在种系突变。候选基因分析、全基因组测序(WGS)或全外显子组测序(WES)方法已被用于破译MEN1突变阴性病例的种系遗传缺陷。 MEN1错义突变的信息学分析MEN1遗传检测的挑战之一是对错义和框内indel突变的解释，这些突变不能预测对蛋白质结构或功能的明显损害作用。鉴于menin是一种具有多种相互作用伙伴的多功能蛋白，错义变体和框内内含子可能会以各种方式破坏menin的功能。然而，没有可靠的功能测定来确定MEN1错义突变的影响。在不进行功能研究的情况下，氨基酸取代对蛋白质结构或功能的影响可以通过计算(信息学)预测工具来评估:SIFT(从容差排序不容差)、PolyPhen-2(多态性表型V-2)、MutationTaster、MutationAssessor和其他类似工具。预测程序基于各种标准，如序列同源性、替代氨基酸之间的物理化学相似性、进化保守性或可用的三维结构。然而，这些工具仅用于预测，应谨慎使用其对致病后果的解释。 menin的结构已用于评估错义突变的影响。在一项研究中，对menin结构上的159个独特的MEN1错义突变进行作图，结果显示66%位于可能破坏蛋白质结构稳定性的掩埋残基中。其余34%位于暴露于溶剂位点，可能会削弱蛋白质间的相互作用。此研究未比较致病性和良性错义突变之间的差异。另一项研究对345例MEN1错义突变进行了信息学（硅基）热力学分析，这些突变使用了menin单独或与相互作用配偶体的肽(MLL、JUND或MLL/LEDGF)或与menin-MLL相互作用小分子抑制剂的复合物中的各种结构，来自蛋白质数据库。蛋白质结构的热力学不稳定被检测为由FoldX程序计算的氨基酸取代引起的自由能变化(ΔΔG)。较高的ΔΔG值(> 4 kcal/mol)与较强的不稳定效应相关，因此提供了一个用于区分致病性和良性错义变体的计算机阳性预测值。
该分类基于等位基因频率、分离、从头、蛋白表达、功能研究和其他因素。为解释MEN1错义变体，TENGEN网络(法国神经内分泌肿瘤癌基因网络)建议对ACMG-AMP框架进行调整。这些建议可用于MEN1错义变异体的分类和MEN1的遗传诊断。 分子遗传学研究进展及其在MEN1遗传诊断中的应用MEN1基因检测的好处之一是确认临床MEN1的诊断。然而，在临床MEN1患者中，MEN1基因检测结果为阴性，这些患者表现出代表表型模拟的不完全疾病表现，或表现为MEN1样疾病，其特征为3个主要MEN1相关内分泌组织中仅有1个出现肿瘤。识别与MEN1至少有一个重叠特征的内分泌肿瘤综合征易感基因有助于扩大MEN1突变阴性病例的遗传诊断范围，将这些额外基因纳入遗传检测方法(图5)。在10%-30%的种系MEN1突变阴性病例(有或无临床MEN1家族史)中，少数病例可能很少检测出MEN1样疾病基因(CDKN1B或其他CDKI基因、CDC73、CASR、GNA11、AP2S1、GCM2和AIP)的种系突变为阳性。因此，应通过基因组学方法进一步评估临床MEN1样病例的遗传倾向，以确定责任突变和基因。  MEN1:2个或2个以上 MEN1相关内分泌肿瘤患者。 MEN1样:患者患有3种主要MEN1相关内分泌肿瘤中的任意1种。 临床MEN1:具有MEN1或MEN1样疾病特征的患者。 遗传性MEN1:种系MEN1突变阳性。 在临床MEN1例中发现潜在缺失的MEN1突变的一种方法是筛选MEN1的非编码区(启动子、内含子和非翻译区)，这些区不是当前遗传检测方法的一部分。在一项研究中，对MEN1的整个7.2千碱基基因组区域进行了靶向下一代测序，在76名患者中的16名中未检测到突变。此外，76例病例中无一例在MEN1非编码区出现点突变或短indel突变，表明此类突变可能非常罕见。 只有一项研究对以前的MEN1遗传检测中突变阴性的患者的体质和肿瘤DNA样本进行了WGS分析。令人惊讶的是，在所分析的6名患者中，在3例(2个剪接位点变异体c.1186-2A > G和p.Arg223Arg (CGG > CGC)中鉴定出致病性MEN1种系杂合突变，1例错义变异体p.Pro12Leu)中鉴定出致病性种系杂合突变，该突变在之前的常规遗传检测中被遗漏。一例患者在CASR出现致病种系杂合错义突变(p.Ile555Val)，一名患者在染色体1q上出现种系杂合缺失，包括CDC73。在同一研究中，来自6例其他突变阴性患者的肿瘤DNA样本的WGS法未检测到可能充当肿瘤抑制因子的复发性基因中的任何体细胞变体。因此，WGS分析的结果提出了在先前的常规遗传检测中缺失种系突变的可能性，这可能是由于较旧的测序或变异分类方法。因此，对出现临床MEN1症且极有可能发现MEN1突变的个体(甲状旁腺、垂体和内分泌胰腺肿瘤；或甲状旁腺和内分泌胰腺的肿瘤)。 在10-30%的突变阴性临床MEN1例中，可考虑通过协作努力和其他新方法来识别MEN1或其他基因的突变。血液转录组测序已用于罕见疾病基因的鉴定，这是对从全血样本中分离出的RNA进行RNA测序分析，以检测DNA变体导致转录改变的任何证据。如果转录物在血细胞(如MEN1)中表达，则可从编码外显子内的错义、同义和功能丧失突变检测对剪接和表达水平的影响。功能丧失突变可通过无意义介导的衰变导致转录水平降低。此外，血液转录组分析可以确定一个等位基因的表达下降是否由于一个变异体在调控区。当与WGS结合时，可以鉴定出目的基因中负责改变转录对应的DNA变体。这种方法的局限性之一是由于在血细胞中缺乏表达而无法鉴定致病基因。此外，如果因果变异体不影响基因的剪接或表达，则这种方法可能无法成功鉴定疾病易感基因。 遗传阳性和阴性MEN1患者的临床病程MEN1主要表现为甲状旁腺肿瘤、DP-NETs、垂体腺瘤和肾上腺肿瘤的发生。MEN1的诊断可根据临床、家族或遗传标准做出。因此，对于临床诊断，患者应患有2种或2种以上的MEN1相关肿瘤；对于家族性诊断，患者应具有1个MEN1相关肿瘤加上1个MEN1一级亲属；并且对于遗传诊断，需要鉴定种系MEN1突变。在所有这些诊断标准中，将发现高达90%的患者存在MEN1突变。然而，迄今为止，尚未报告基因型-表型相关性，即使在同一家族中，肿瘤类型和肿瘤发病年龄也可能存在显著差异。因此，应进行长期的影像学和生化筛查并采取适当的治疗，因为据报道，早期诊断肿瘤并采取适当的干预措施可显著提高患者的生存率。但是，值得注意的是，MEN1突变也可导致家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进(FIHP)。FIHP的特征是在超过10.4年的随访期内只发生遗传性PHPT而未发生其他MEN1相关肿瘤，以及在51.4±14岁时发生PHPT。因此，在晚期发生的PHPT患者中，也应考虑FIHP诊断，在10年随访后，未显示进一步的MEN1表现。 l芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)，其编码与蛋白激酶A亚单位R1-α (PRKAR1A)和C-α (PRKACA)相互作用和共定位的肿瘤抑制蛋白。 已在MEN1相关肿瘤患者中观察到CDKN1B突变。这些患者被归类为患有MEN4病，迄今为止已报告了25例以上的病例。MEN4病患者最常见的肿瘤是甲状旁腺肿瘤，其次是垂体腺瘤和pNETs，然后是偶见的肾上腺肿瘤和非内分泌肿瘤，如脂肪瘤和脑膜瘤。此外，这些肿瘤发病年龄的详情有限；但是，已在一名15岁的个体中报告了PHPT，这表明，与MEN1相似，病患者可能在儿童期或青春期发生肿瘤。虽然临床表现似乎与MEN1相似，但已观察到一些关键差异；例如，目前在MEN4没有报告泌乳素瘤病例，在MEN4患者中DP-NETs的患病率仅为约25%，而在MEN1患者中高达70%。除CDKN1B突变外，还在MEN1患者中发现了其他CDK家族成员的突变，包括编码p15INK4b的CDKN2B、编码p18INK4c的CDKN2C和编码p21Cip1的CDKN1A。这些突变的报告病例数较低，因此难以准确预测肿瘤表现；然而，在这些患者中已经报道了甲状旁腺、垂体和肾上腺肿瘤以及前列腺和乳腺肿瘤。此外，据预测，CDKN1B突变患者仅约占MEN1样个体的3%，其中CDKN2B、CDKN2C和CDKN1A突变估计分别高达1%、0.5%和0.5%。因此，CDK家族突变可能仅发生于一小部分定义为MEN1表型模拟的患者。 根据临床标准对最初诊断为MEN1的患者和家庭进行的分析也强调了可能代表MEN1表型模拟的其他基因，包括RET、CDC73、CASR和AIP。 RET突变通常与MEN2(以往称为MEN2A)和MEN2B (以往称为MEN3)相关。MEN2的特征是出现甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤；而在MEN2甲状旁腺肿瘤较为罕见，发现MTC和嗜铬细胞瘤的发生与马凡样体质、粘膜神经瘤、有髓角膜纤维和肠自主神经节功能障碍有关，从而导致巨结肠。然而，一例患者因促肾上腺皮质激素瘤于48岁时出现库欣病，随后发生PHPT，临床诊断为MEN1，但未鉴定出MEN1突变，随后在66岁时发现MTC和嗜铬细胞瘤，并发现RET突变(116 RET突变)，符合MEN2的诊断。 与CDC73突变相关的MEN1表型模拟，这是一种突变通常导致甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤(HPT-JT)综合征的基因，其特征为甲状旁腺肿瘤、骨化性颌骨纤维瘤、肾肿瘤和子宫肿瘤，已在2例最初诊断为MEN1的不相关患者中报告，但在遗传分析中显示有CDC73突变;一个有PHPT和泌乳素瘤，另一名患有肢端肥大症、PHPT症和pNET。 与CASR突变相关的MEN1表型模拟，通常引起家族性低钙血症1型和FIHP高钙血症，已有2例无关患者报告；一个有肢端肥大症和高钙血症可能是由于PHPT，另一例患者患有未知原发肿瘤的NET肝转移，以及PHPT。 因此，这些患者代表MEN1表型模拟，因为他们在甲状旁腺肿瘤相关遗传性疾病的背景下出现了MEN1肿瘤表现。在肢端肥大症和PHPT患者中已报告了与AIP突变(通常导致家族性孤立性垂体腺瘤)相关的MEN1表型模拟，从而说明了MEN1表型模拟的发生，其中甲状旁腺肿瘤的发生是以与垂体腺瘤相关的遗传性疾病为背景。 这些发现表明，如果患者基于PHPT综合征和垂体肿瘤被诊断为MEN1，则建议检测MEN1、RET、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CDKN1A、CDC73、CASR或AIP突变，以确定患者是否患有MEN1，或可能患有MEN2、MEN4、HPT-JT、FHH、FIHP或家族性孤立性垂体腺瘤。此外，PHPT和垂体腺瘤的患病率都在迅速上升，在过去20年中，PHPT从每10万名妇女76例增加到233例，每10万名男子30例增加到85例，以及在超过25%的非选择性尸检和20%的接受颅内成像的人群中鉴定出的垂体肿瘤。因此，患者发生巧合的甲状旁腺和垂体肿瘤(从而符合MEN1临床标准)的可能性也在增加。这再次强调了对MEN1患者进行详细种系遗传检测以及家族性调查的必要性。 还报告了MEN1样综合征但MEN1、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CDC73、CASR、RET和AIP突变检测呈阴性的患者队列。这些患者可能在MEN1基因的非编码区有影响menin表达的突变，例如在启动子或增强区。因此，cDNA测序可能有助于识别例如剪接变化。然而，也可能有其他尚未报告的基因参与MEN1的发病机制。为了鉴定新的引起MEN的基因，可能需要对大量患者进行基因分析。这可能是因为新基因将出现在不到20%的临床诊断的MEN1患者中。因此，总之，MEN1突变阴性患者的临床病程不同于MEN1突变阳性患者。 目前，对包括CDKN1A、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CDC73、CASR、RET和AIP在内的基因进行的遗传检测可能会突出显示MEN1表型模拟；然而，这些仍然仅占约5%至10%的MEN1突变阴性病例。因此，未来鉴定新基因的研究将对确定MEN1突变阴性MEN1患者的治疗和筛查具有重要意义。 MEN1在儿童和青少年中的临床表现大约12%-17%的MEN1患者在出生后的前20年被诊断出患有该疾病。临床上明显的疾病在青春期前似乎并不常见，目前共识指南建议从5岁开始对确认的MEN1携带者进行表型筛查。即使MEN1突变的外显率与年龄有关，但有些患者在5岁之前就已出现MEN1的临床表现。因此，临床指南建议尽快(当然是在10岁以内)对MEN1突变患者的无症状亲属进行基因检测。对于在早期就患有单个明显散发的MEN1相关肿瘤的个体，应建议进行MEN1种系突变分析。 年轻患者的经典MEN1内分泌紊乱的早期表现可作为该综合征的首发表现，因此对其进行识别不仅有助于密切监测患者的治疗，还可指导其他内分泌疾病的筛查。 关于种系MEN1突变导致儿童和青少年垂体腺瘤的作用的开创性论文将泌乳素(PRL)分泌肿瘤描述为最常见的表现，生长激素(GH)过量罕见，可能与GH释放激素分泌胰腺肿瘤有关。MEN1综合征的诊断年龄根据临床、家族或遗传诊断而有所不同。临床上，功能性肿瘤的诊断要比无功能性肿瘤早得多。家族诊断允许在出生时识别基因携带者，并有可能遵循给定患者的疾病自然史。未来基于全基因组分析的检测将能够识别基因突变，即使是在散发性无症状携带者中。儿童诊断与对高危患者进行症状前筛查有关，这可实现早期检测和干预，从而降低与这些肿瘤相关的死亡率和并发症发生率。MEN1治疗的症状前筛查建议是基于报告疾病表现的最小年龄，这不能被视为精确的最佳时间。 诊断和治疗原发性甲状旁腺功能亢进PHPT是MEN1患者最早的实验室和/或临床表现。报告的最年轻病例出现在4岁时，在一项评估122例小于21岁的MEN1患者的研究中，儿科患病率为75%。这些数据在另一项评估中患病率为58%。伴MEN1的PHPT主要是无症状的年轻患者，但与成人患者相比，在PHPT的儿童人群中佝偻病和骨软化症的发病率较高。描述了一例与MEN1相关的PHPT严重并发症:一名14岁的MEN1男孩在没有其他公认原因的情况下发生中风，但仅有PHPT。 监测期间出现高钙血症提示PHPT，应通过同时测定钙和正常甲状旁腺激素进行随访。诊断管理通常与成人患者相同。 在MEN1，PHPT的治疗方法是手术切除甲状旁腺。在成年患者中，这不应推迟，因为与MEN1相关的PHPT的骨并发症比其偶发性者的更严重。已公布的19例MEN1青少年在20岁前患PHPT和在25岁前接受甲状旁腺切除术以控制钙血症的数据支持使用手术来避免PHPT并发症，但2名患者术后出现甲状旁腺功能减退症。手术方式始终建议行甲状旁腺次全切除术。 已证明拟钙剂西那卡塞治疗新生儿严重甲状旁腺功能亢进症的患儿是成功的，但尚无关于MEN1患儿对西那卡塞单药治疗反应的报告。 垂体肿瘤垂体腺瘤在年轻的MEN1患者(> 30%)中的发生频率居第二位，其诊断年龄早至10岁。已知成年MEN1相关垂体腺瘤在女性中比男性更常见。相反，在儿童中，大腺瘤和症状严重程度在年轻男孩中较年轻女孩普遍。与成人相似，泌乳素瘤是儿童中最常见的MEN1相关垂体肿瘤。在儿童MEN1患者中，垂体相关库欣病比由肾上腺病变引起的库欣综合征更常见。在一些文献中已经将垂体肿瘤描述为侵袭性的，因为它们比散发病例中的肿瘤更大，并且在诊断时可能是多发性的，对标准治疗的反应降低。文献中曾报告一例19岁时发生促甲状腺素分泌型垂体癌的MEN1男孩。MEN1相关垂体肿瘤的侵袭性行为是预期5岁时筛查的重要原因。 青年患者垂体肿瘤的治疗应遵循散发性疾病的标准治疗方案。对于大泌乳素瘤，在高达16%的患者中，MEN1突变的存在与多巴胺治疗的抵抗独立相关。 神经内分泌肿瘤NETs是年轻的MEN1患者中最罕见的病变，最年轻的患者在8岁时被诊断出。有趣的是，在年轻的MEN1患者中系统使用内镜超声(EUS)已为高达42%的儿童病例中临床隐匿性(无功能)pNETs的患病率提供了证据。与成人不同的是，胃泌素瘤在MEN1患儿中较为罕见，但如果存在，可能具有很强的侵袭性。MEN1儿童的父母应接受识别佐-埃综合征(ZES)相关症状的教育。此外，MEN1相关胰岛素瘤是幼年MEN1法国队列中最常见的NETs，发病非常早，诊断延迟。这种延迟的一个可能解释是与低血糖和癫痫相关的症状重叠，这是一种在婴儿期少见得多的疾病。最后，对于少数受胸腺NETs影响的年轻MEN1患者，该疾病是致命的。总之，这些都是决定何时开始对年轻MEN1患者进行临床监测的重要因素。 十二指肠胰疾病是成年MEN1患者死亡的主要原因，但在儿童和年轻成人年龄组中也很罕见，因此需要积极监测。胰岛素瘤等疾病可通过手术治愈，从而避免严重的低血糖和脑损伤。 一般性建议相关临床指南于2012年发布后开展的不同研究表明，儿童和年轻人的死亡率很低，而PHPT、DP-NETs和垂体疾病的发病率并不少见。儿童和青少年中的MEN1相关内分泌肿瘤的临床表现似乎与成人中观察到的严重程度增加的临床表现不同。与在其他遗传性肿瘤综合征中观察到的情况一样，在儿童早期识别内分泌肿瘤可能会降低MEN1的发病率。重要的是要记住，任何与积极的早期肿瘤监测和干预相关的决定都应考虑患者意愿，并确定任何经济和心理负担。在支持和管理这些年轻患者时，一个重要考虑因素是评估侵袭性或偶发功能性疾病的可能性与频繁医疗监测的负担之间的风险。 不良生育力、妊娠结局和父母MEN1的影响受MEN1影响的女性在其生殖期通常表现出典型的内分泌疾病。已知其中一些内分泌表现可能会影响生殖健康。在一份描述通过连锁分析与发现为纯合子的两个兄弟姐妹进行基因分型的家庭的报告中，纯合子并未导致更严重的表型，但可能在受孕时导致无法解释的不孕症。令人惊讶的是，直到最近，除了少数病例报告之外，很少有关于MEN1对妊娠影响的已发表研究，也相应缺乏指导产前管理的数据。然而，有病例报告概述了MEN1 PHPT和散发性垂体肿瘤以及妊娠期DP-NETs的治疗。有关MEN1对生育力和妊娠影响的数据是基于对更常见的散发性、单器官功能障碍(如孤立性PHPT、垂体肿瘤和NETs)积累的经验。 不利于生育力因素泌乳素瘤，占21岁前发生的垂体腺瘤的70%，被认为会降低生育率，而PHPT本身并不影响生育率。在Tasmania一个名为Tasman 1 MEN1家系的多代家系的历史人群分析中，分析了生育力和妊娠结局，未发现MEN1对患者生育力和死产有不良影响。对这一发现最可能的解释是MEN1在20岁前常见的甲状旁腺和垂体肿瘤缺乏症状学。事实上，在基于Tasman人群的分析中，大多数妊娠应发生在亚临床垂体或甲状旁腺疾病的背景下。同样，在芬兰的MEN1家系中，生殖健康未受疾病影响。对大型Tasman家系的分析也有可能排除母体MEN1状态对后代性别或后代MEN1的任何不利影响。在最近的一项澳大利亚回顾性分析中，评估了与Tasman 1队列中26名妇女相关的96例妊娠，在MEN1阳性妇女中紧急剖腹产和流产率没有显著差异。 总体而言，有限的已发表数据表明MEN1对患者生育力没有不良影响；然而，MEN1垂体疾病可能损害生殖潜力。因此，应告知MEN1患者需要对任何潜在问题进行仔细的产前调查，仅在选定的患者中进行目标性干预。 妊娠结局令人惊讶的是，关于MEN1对妊娠结局影响的已发表研究很少，因此很难指导医生和患者管理妊娠的MEN1患者。已发表的病例报告提供了有限的经验，可以得出结论:MEN1孕妇的内分泌紊乱是可变的，母胎并发症的表达也是可变的。 基于关于散发性、单器官内分泌疾病影响的有限文献报告，可以对MEN1妇女的妊娠结局进行间接加权。妊娠PHPT并发症与母体、胎儿和新生儿并发症的高并发症发生率有关，与母体钙水平的程度成正比。母体并发症包括肾结石、胰腺炎、急性高钙血症、高血压危象、心律失常、先兆子痫和流产。妊娠PHPT可引起宫内生长受限、早产、宫内胎儿死亡、新生儿低出生体重和低钙血症。不良结果似乎与高钙血症的程度有关，而与PHPT的存在无关。 需要在MEN1妇女妊娠期间监测血钙，并将其保持在轻度至中度水平。如果可能，通常应避免进行甲状旁腺切除术，必要时可在妊娠中期进行。应监测新生儿低钙血症。 非甲状旁腺MEN1相关内分泌疾病在妊娠期间发生率较低。垂体疾病是MEN1孕妇中第二常见的内分泌疾病，常见可有泌乳素瘤和无功能腺瘤，以及母体和新生儿后果(如高血压和低出生体重)。 在MEN1孕妇中发现妊娠糖尿病的比率较高，是由于母亲为MEN1阳性的婴儿低血糖患病率较高所致。因此，应在MEN1孕妇及其后代中积极检测血糖。 父母MEN1的影响在Tasman 1队列中进行的一项大型调查显示，父母的MEN1与产后新生儿的高易感性相关，而最常见的代谢改变高钙血症未完全解释这一点。主要新生儿并发症包括出生体重降低、住院时间延长和依赖性较高照护、低血糖和更罕见的低钙血症。有MEN1父母的儿童产后死亡率风险较高，这不仅存在于MEN1母亲的后代，也存在于MEN1父亲的后代中。感染似乎是这些儿童死亡的重要原因，并且已经提出了menin在免疫系统控制中的潜在作用。 MEN1功能性和非功能性十二指肠胰腺神经内分泌肿瘤的遗传和临床特征及其对这些肿瘤诊断和治疗的影响在MEN1患者中，DP-NETs非常普遍，并且目前是因转移疾病导致的MEN1相关过早死亡的主要原因。早在出生后第一个十年，就有少数MEN1患者出现DP-NETs。在50岁时，约50%的患者患有或已经患有DP-NET，到80岁以上时患病率上升至近90%。在MEN1家系中，有一些迹象表明，在连续几代患者中肿瘤发生的年龄更早。在患者的一生中，胰腺各处会发生多种功能性和非功能性肿瘤，这使个体患者的管理更加复杂。因此，从幼年开始就对MEN1毒携带者进行密集的症状前筛查，以便能够及时进行干预，预防并发症发生和转移疾病。深入了解不同类型DP-NETs的临床和遗传特征及其对患者管理的影响，对于充分管理患者非常重要。由于其复杂性，且为了根据患者个人需求做出明智和最新的决策，MEN1医疗应拥有一支经验丰富的多学科团队致力于协作研究，该团队的工作至关重要。 功能性(激素分泌型)DP-NET常被诊断为血浆生化标记物升高和由NET产生的激素引起的内分泌综合征。功能正常的DP-NETs的管理既需要治疗激素分泌过多引起的功能性综合征，也需要降低远处转移的肿瘤风险，同时将治疗相关的并发症发生和死亡率降至最低。这在胃泌素瘤中尤其具有挑战性，胃泌素瘤是MEN1最常见的功能性DP-NET。大约30%的MEN1患者发生胃泌素瘤。这些肿瘤产生胃泌素，如果没有对抗，会导致胃酸分泌过多，随后出现严重的消化性溃疡和胃肠道出血，即所谓的佐林格-埃利森综合征。MEN1胃泌素瘤通常较小，且在大多数情况下位于十二指肠粘膜下层。质子泵抑制剂可有效治疗消化性溃疡疾病，因此建议用于治疗大多数胃泌素瘤患者。MEN1相关胃泌素瘤的预后很难解释，因为不同研究在诊断和治疗方面有很大差异。在一项法国队列研究中，无论肿瘤大小，胃泌素瘤均与远处转移风险增加相关。在此研究中，转移的胃泌素瘤与患者生存率无显著相关性。然而，在MEN1患者分组中，胃泌素瘤似乎有侵袭性病程，伴远处转移和早期死亡。在此研究中，侵袭性肿瘤行为与肿瘤较大和胃泌素水平较高有关。在最近的一项基于人群的研究中，胃泌素瘤MEN1患者的预期寿命显示缩短。此外，在此研究中，空腹血清胃泌素水平与总生存率相关，因此可以为选择可能受益于手术的患者提供依据。然而，由于胃泌素瘤的手术通常是广泛的，并不总是治愈性的，并且与并发症发生相关，因此关于适应症和时机存在争议。 有意思的是，既往幽门螺杆菌暴露与MEN1患者高胃泌素血症的患病率和严重程度增加有关。基于这些发现，建议对所有MEN1患者进行常规幽门螺杆菌血清型分型，对有活动性感染证据的患者进行根除治疗。 MEN1患者中最常见的功能性pNETs为胰岛素瘤，发生率为10%-15%。胰岛素瘤会导致有症状且可能危及生命的低血糖。患者通常较年轻，在存在多种其他pNETs时很难定位胰岛素瘤。因此，决定手术的类型和范围是复杂的。尽管仅在6例有胰岛素瘤证据的MEN1患者中进行了研究，但最近开发的68Ga-exendin-4 PET-CT扫描似乎有助于指导选择性胰腺手术。这种功能成像技术利用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体与exendin-4 (一种合成的GLP-1类似物)的结合。尽管采用了不同的手术策略，但切除MEN1相关胰岛素瘤通常是有效的，但这取决于患者的个体特征。同样的困境也适用于更少发生的功能性pNETs，如胰高血糖素瘤、VIPoma和GHRH-oma，它们也因激素过度产生而导致症状，并且预后不良。 无功能pNETs(NF-pNETs)是MEN1患者中最常见的pNETs。因此，临床实践指南建议通过血浆生化肿瘤标记物联合放射检查或EUS检查筛查新肿瘤和监测已存在的肿瘤。根据最近的文献，不再建议每年使用肿瘤标志物诊断NF-pNET。首选的放射学检查是磁共振成像扫描，这不仅是因为累积电离辐射暴露的风险较低，还因为与CT扫描相比灵敏度更高。EUS是最敏感的成像方式；然而，它依赖于操作者并且是侵入性的。使用68Ga-DOTA PET-CT的功能成像似乎对检测流行性NF-pNET的转移最有用。到目前为止，对于最佳的随访时间和手术干预(这是唯一的治疗选择)的时机尚未达成一致。由于缺乏高质量的证据，对现有文献的评估仍导致对手术干预的时间和程度的不同意见。在诊治MEN1患者的多学科团队中，NF-pNETs的管理是最大的难题之一。一方面，针对NF-pNET的手术通常会导致严重的短期和长期并发症，在进行手术前进行决策时应考虑这些并发症。另一方面，到目前为止，手术是NF-pNET唯一的治疗选择。在一项非随机和非盲的小型研究中，生长抑素类似物(SSA)兰瑞肽似乎改善了非转移性NF-pNET小于2 cm的患者的无进展生存期(PFS )。然而，在将其转化为临床实践之前，需要更有力的证据。 在与MEN1相关的NF-pNETs中，为做出最佳随访和治疗计划的明智决策，需要深入了解自然病程和预后因素。NF-pNET非常稀少，且常存在偏倚风险。这强调了在将这些科学发现应用于临床实践之前需要谨慎。 在患者随访中，pNETs的大小通常用于决定随访时间表和何时进行手术。从可用的研究中可以得出结论，较大的肿瘤大小与较高的转移机会和较差的存活率有关。此外，从比较手术切除和观察等待策略的效果的研究中，可以得出结论:肿瘤小于2 cm的患者发生转移和死亡的总体绝对风险较低。因此，对这些患者的观察等待策略在肿瘤学上似乎是安全的，当手术的风险大于并发症的风险时，手术并不能充分降低转移的风险。 在日常临床实践中，肿瘤随时间的生长常被用作个体患者病程的预测因子。在上述综述中，鉴定了2项评估NF-pNETs生长的研究。总体而言，从目前可用的文献中可以得出结论，小于2 cm的NF-pNETs的病程总体上是稳定的，在这些患者中观望策略似乎是安全的。然而，小于2 cm的NF-pNETs的转移很少发生，迫切需要对个体患者的病程进行可靠预测，以便为个体患者做出决策。 在MEN1患者中进行了多项研究，通过对手术切除的NF-pNETs进行病理学检查，评估基于肿瘤组织的标志物的预后价值。从对非MEN1相关NETs的研究中可以明显看出，根据有丝分裂指数和较高的Ki67标记指数，世界卫生组织分级较高的肿瘤与较差的患者生存率相关。仅在一项研究中，评估了肿瘤分级作为因NF-pNET而接受手术的MEN1患者生存率的预测因素。与Ki 67标记指数相比，通过有丝分裂指数评估的肿瘤分级越高，肝转移的风险越高。这些患者通常接受了大于2 cm肿瘤的手术。 表观遗传变化会利于肿瘤发生。这种机制可能是可逆的，因此可能是一个新的治疗靶点。在偶发的pNETs中报告了启动子超甲基化。在MEN1相关pNET中，还研究了以累积甲基化指数表示的启动子甲基化与临床结局之间的关系。NF-pNET远处转移的患者似乎具有较高的累积甲基化指数。 Cejas等表明，在NF-pNETs组中，可以区分表达转录因子ARX的α细胞肿瘤和表达转录因子PDX1的β细胞肿瘤。在此研究中，通过免疫组织化学评估了两种转录因子。手术切除通常大于2 cm的MEN1相关NF-pNETs后发生远处转移与ARX表达密切相关，与PDX1无关。有意思的是，远处转移几乎仅发生在该肿瘤分组中ARX阳性的ALT病例中。 在目前可用的标志物中，肿瘤的世卫组织分级可用于评估转移风险。由于2级肿瘤的转移风险较高，因此在切除这些肿瘤后，应仔细随访患者。此外，转录因子ARX和PDX1等基于组织的预后因素可通过免疫组织化学进行评估。此外，ALT可作为一种重要的附加生物标志物，用于预测ARX表达肿瘤的个体患者的转移风险。需要新的生物标志物如多分析物循环转录组、基于组织的分子因子和基于图像的标志物来预测个体MEN1患者的肿瘤病程。在未来十年中，与MEN1相关的DP-NETs的目标应是在病程早期达到预测侵袭行为的能力，并开发新的治疗方法以预防转移性疾病。在散发性pNET患者常伴有转移性疾病且研究旨在为晚期疾病设计新的治疗方案并预测治疗反应的情况下，在MEN1有一个预防转移性疾病的机会之窗。由于MEN1是一种罕见疾病，迫切需要高质量的研究，因此应在专业中心对患者进行治疗，在这些中心，多学科专项护理与协作研究相结合，以寻求对患者更个性化诊治的新见解。 MEN1内分泌肿瘤手术方法的新进展考虑到该病的多灶性和多房性以及即使在手术干预后肿瘤复发的高风险性，MEN1的手术治疗既复杂又有争议。在作出手术决定之前应确定MEN1的诊断，并将受影响的个体转诊至具有治疗MEN1经验的外科医生，对于防止不必要的手术或不适当的手术方法至关重要。 甲状旁腺肿瘤的治疗MEN1·PHPT手术的时间和范围仍有争议。一旦有必要进行手术干预，通常建议将甲状旁腺次全切除术(切除3-3.5个腺体)作为初始治疗。若切除3.5个或3.5个以上腺体，则迁延性疾病发生率为5% ~ 6%。术前影像学检查不够可靠，不足以证明单侧探查的合理性，86%的患者的对侧甲状旁腺肿瘤增大而被漏诊。其余50%的患者术中发现对侧有最大的甲状旁腺。通常需要再次手术，因为增生性甲状旁腺组织可被刺激从胚胎位置沿其沿颈部和纵隔的路径生长。全甲状旁腺切除术联合自体甲状旁腺组织移植到前臂有造成患者甲状旁腺功能减退的毁坏性后遗症的风险。同时行经颈胸腺切除术可降低复发率，理论上可降低胸腺神经内分泌肿瘤发生的风险(可发生于男性)，建议在初始手术时考虑。标准颈部探查仍然是首选手术。初次手术时，所有4个甲状旁腺均已识别。偶尔会发现多余的甲状旁腺组织。甲状旁腺的大小可能不同，腺体重量也可能不同。选择残余物形成的因素包括相对的大体正常、保留的腺体可用于随后的再手术(下甲状旁腺可能更适合位于更前方，远离喉返神经)和血管活力。作者在探查早期选择残余物，以在切除其他腺体前确认存活性。理想的残留物大小约为正常腺体(60 mg)的两倍。机器人和电视技术已有描述，但是资源分配和价值并没有被证明更好。然而，对于复发性疾病或纵隔内发现的无法通过颈部进入的疾病，视频辅助胸腔镜入路是有用的。 十二指肠胰神经内分泌肿瘤的治疗DP-NETs的手术时机和范围存在争议，取决于许多因素，包括症状的严重程度、疾病范围、功能成分、单纯剜除术、胰腺次全切除术或全切除术以及胰十二指肠切除术(PD；惠普尔/ Whipple手术)。胰十二指肠切除术具有较高的治愈率和改善的总生存率；它还具有较高的术后并发症和长期并发症发生。应仔细考虑风险和获益，并根据具体情况做出手术决定。关于开放或微创(腹腔镜或机器人)方法，微创胰腺切除术似乎是安全的，并且在特定患者中具有更短的住院时间和更少的并发症。 在过去的几十年里，微创手术技术在外科肿瘤学领域取得了长足的进步，包括微创胰腺切除术。由于远端胰腺切除术相对简单，微创远端胰腺切除术已被广泛接受并越来越多地实施，据报道其安全性。大型回顾性分析以及最近的系统回顾性研究表明，与开放性远端胰腺切除术相比，微创远端胰腺切除术导致的失血更少且住院时间更短，两种技术之间的短期并发症(包括术后胰瘘)发生率、死亡率或完全切除肿瘤率无显著差异。Alfieri等报告一项大型意大利多中心比较研究，比较了腹腔镜与机器人远端胰腺切除术治疗pNETs的效果。研究共纳入181例患者(96例机器人和85例腹腔镜远端胰腺切除术)，作者报告两种方法治疗pNET安全有效，组间转化率、术后并发症发生和胰瘘率相似。据报告，与腹腔镜腹膜透析相比，机器人方法具有更高的脾脏保存率和更少的失血，是一种技术要求高且死亡率和并发症发生高的手术。微创PD的技术不断发展，重要的是随着机器人手术平台的出现。 LEOPARD-2试验在荷兰进行。此项多中心国家研究因安全性问题在纳入99名患者后提前终止，报告腹腔镜组90天死亡率为10%，而开放组为2%。LEOPARD-2试验的结果清楚地表明了腹腔镜PD的安全性问题。增强的手术灵活性，特别是机器人手术平台提供的大范围器械铰接，可提高机器人PD的安全性和可推广性，并且一些回顾性队列研究报告了有希望的结果。越来越多的报告支持使用机器人微创PD(图6);然而，有必要进行前瞻性随机对照试验，以确定机器人PD与开放PD相比对pNETs患者的安全性和非恶性肿瘤结局。  介入性胃肠病学的最新进展，允许新的治疗作为pNETs患者标准诊治的新兴辅助治疗。已证明不同技术的多种应用可局部治疗pNETs。这些研究规模很小，没有一项研究有大量的MEN1患者，但有几项值得一提。局部治疗包括使用1-2个或更多个循环的不同浓度乙醇灌洗进行乙醇消融，用于局部pNET治疗。2015年，Park等发表了一系列11个患者14个病灶的结果。10例患者有非功能性NETs，2例患者有症状性胰岛素瘤(1例伴3处病变)。多次使用98%乙醇行内镜下乙醇消融术，随访患者1年。13个病灶中有8个(61.5%)在处理后完全消退；两例胰岛素瘤患者均无症状。3例患者有轻度胰腺炎，需置入支架治疗PD狭窄。3例急性胰腺炎患者均在一次手术中用2-mL以上乙醇灌洗。EUS引导的近距离放射治疗、光动力治疗，激光消融治疗, 被视为图像引导放射治疗的射波刀无框架放射外科手术，也被描述为新兴技术。 射频消融(RFA)可能是被认为安全的最常见内镜治疗。RFA技术会释放热能，导致周围组织凝固性坏死。最近的研究显示，RFA在不能切除的胰腺癌患者的开放、腹腔镜或经皮手术中取得了有希望的结果。EUS引导RFA (EUS-RFA)可对胰腺肿瘤进行实时成像，并可实现安全的组织消融。2015年，Armellini等证明了EUS-RFA治疗拒绝手术的pNET患者的安全性和可行性。消融后，患者仍无症状，1个月后的CT显示完全放射性消融——这表明在某些情况下，RFA可能是手术的替代方案。Lakhtakia和Seo，以及Waung等报告，在EUS-RFA(分别随访12个月和10个月)后，用于4例胰岛素瘤的EUS-RFA使所有患者的临床症状完全消退(2例患者的形态症状完全消退)。 对胰腺病变进行RFA时，也研究了影响全身免疫调节反应的获益。评估RFA全身反应的初步结果证明了局部晚期胰腺肿瘤(非特异性pNETs)在增加免疫调节证据的获益方面的可行性。一个研究组观察到免疫抑制的适应性反应减弱普遍激活。pNETs发生这种情况的可能性需要进一步研究。 无功能胰腺神经内分泌肿瘤的治疗约50%的MEN1患者会出现NF-pNETs。在对功能性肿瘤进行评估和探查时，通常会偶然发现这些肿瘤。与胃泌素瘤一样，转移率与肿瘤大小有关。小于1.5 cm的肿瘤不太可能有淋巴结转移，但转移性疾病的存在与死亡年龄早于无DP-NETs的患者有关。 垂体肿瘤的治疗
分泌GH(导致肢端肥大症)或促肾上腺皮质激素(ACTH)(导致库欣病)的腺瘤通常通过手术治疗，因为针对这些肿瘤类型的医疗策略往往是缓解而非治愈。泌乳素瘤通常采用多巴胺激动剂治疗，手术仅针对副作用限制其长期持续服用这些药物的能力的患者，或在实现激素正常化和控制肿瘤生长的双重目标方面不完全有效的患者。在136例患者的一个系列中，约有一半的分泌性肿瘤患者(116例中有49例，42%)的药物治疗成功，成功抑制与肿瘤较小有关。对于形成MEN1所见大多数垂体肿瘤的无功能腺瘤，当需要进行肿瘤控制时，手术是主要的肿瘤控制方法。无功能的小腺瘤(微腺瘤，< 10 mm) 通常观察，只有当它们长得足够靠近视交叉以至于需要切除时，才有必要进行干预。仅在患有垂体卒中(出血进入腺瘤导致视力丧失和/或激素性虚脱)或存在明显视交叉压迫和失明风险的MEN1患者中，应优先治疗垂体肿瘤。 目前，大多数垂体手术都是通过经鼻蝶入路进行的，这可以通过显微镜或内窥镜对蝶窦和蝶鞍进行可视化来实现。显微镜赋予了视野深度的双目视觉优势；内窥镜提供了更宽的视野。这两种技术本质上都是微创的，并且这种手术通常需要术后在医院短时间停留1-3天。垂体肿瘤通常较软且易碎，可通过特殊设计的刮匙选择性切除，刮匙可保护邻近的正常腺体并允许其保留。尽管这种切除通常是散碎的，但在过去十年中，由于认识到大于2 mm的肿瘤被为外科医生提供平面的假包膜所包围，整体切除已成为可能。特别是对于ACTH阴性和GH阳性肿瘤，整体切除可提供更高的持久缓解率。 只有1%-2%的患者需要开颅手术，这种手术会增加神经损伤的风险，且仅适用于那些肿瘤从蝶鞍侧向延伸、包住鞍上动脉、侵入颅底或其坚硬均质使得经蝶窦入路切除手术过于困难且不太安全的患者。 手术切除MEN1相关腺瘤的成功率与普通人群中大型一般系列垂体肿瘤的成功率相似。尽管已报告MEN1患者的垂体肿瘤比无MEN1的患者更具侵袭性或侵袭性，但最近的一系列手术显示，82%的肿瘤局限于蝶鞍(Knosp分级1和2级)，激素分泌过多的缓解率和肿瘤控制率与无MEN1的患者相当。在MEN1无症状未手术的微腺瘤中通常观察到的生长缺乏与这些发现一致。将垂体手术的一般原则应用于MEN1相关腺瘤，可极好地控制大多数病例，并且现代技术(整体切除、内镜辅助)提高了该组患者此类手术的安全性和疗效，对该类患者有显著获益。放射治疗仅适用于手术切除不完全的患者。 MEN1相关内分泌肿瘤的药物治疗MEN1患者通常有多发性、多灶性肿瘤，这些肿瘤发生在较年轻的年龄，与单个散发性对应肿瘤相比，转移潜能更高。这意味着手术可能是不可行，特别是在pNETs的情况下。此外，随着筛查增加和随后的早期诊断，还可给予药理学治疗以延迟手术干预，或控制功能性肿瘤的症状。然而，选择最佳药物治疗具有挑战性，因为临床试验通常不在MEN1患者中进行，而是从单个内分泌肿瘤患者中进行的试验或基于描述性小队列研究推断出结果。然而，有许多可用于MEN1相关肿瘤的药理学或医学治疗，大致可分为生物药治疗和化药治疗。 生物治疗是靶向特定肿瘤相关受体或信号通路的药物。对于NETs，这些主要包括靶向生长抑素受体(SSTR)、雷帕霉素机制靶向(mTOR)和受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导的药物。MEN1相关NETs的一线药物治疗通常是SSA。SSA与SSTR(一个由SSTR1-5组成的G蛋白偶联受体家族)结合，激活其下游信号通路。与MEN1相关的NETs可以表达所有5种SSTRs但是，它们最常表达SSTR2和SSTR5。靶向影响抗分泌和抗增殖途径的SSTR信号传导可有效促进因激素分泌过多引起的症状控制并减少肿瘤负荷。三种SSA(奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)已在临床上用于治疗NETs。主要与SSTR2结合的奥曲肽和兰瑞肽已被证明对垂体和胃肠胰肿瘤NETs。奥曲肽和兰瑞肽对MEN1患者疗效的具体证据也已在一项对5例与高胃泌素血症相关的胃肠胰蛋白酶网患者的研究中得到证实，在这些患者中，3个月的治疗减少了胃泌素分泌过多，并减少了肝转移灶的大小;一项对40例MEN1相关DP-NETs患者的回顾性研究，其中12至15个月奥曲肽治疗导致10%的肿瘤缓解，80%的患者疾病稳定;在一项对pNETs小于2 cm的8名MEN1患者进行的纵向、开放标签研究中，奥曲肽治疗导致约80%的患者GEP激素下降和疾病稳定;而在一项前瞻性观察性研究中，其中兰瑞肽治疗23例pNETs小于2 cm的MEN1患者显著改善PFS。据报道，与SSTR 1–3和5结合的帕瑞肽可有效治疗垂体腺瘤和pNETs。因此，已有报告称，帕瑞肽可改善胰岛素瘤患者的低血糖，且对奥曲肽和兰瑞肽无反应的患者有效。然而，临床试验已表明，帕瑞肽在控制疾病进展方面的疗效并不显著优于奥曲肽和兰瑞肽，并且其与需要医学干预的高血糖症的较高频率相关，从而限制了其使用。此外，由于缺乏针对MEN1患者的详细临床试验，目前尚不清楚帕瑞肽用于MEN1相关肿瘤的证据。SSA也被用于肽受体放射性核素治疗(PRRT)，通过这种治疗，它们被β-发射放射性核素标记，例如177镥。一项前瞻性随机研究表明，在转移性中肠NETs中，PRRT的PFS较SSA单独治疗有所增加，目前推荐PRRT作为转移性中肠和pNETs的三线治疗。小型回顾性病例系列也强调了PRRT治疗转移性MEN1相关肿瘤的获益。 除SSTRs外，NET治疗还可以靶向其他受体。例如，NETs通常具有高度血管化并表达RTK，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素样生长因子1受体和血小板衍生生长因子受体。据报告，RTK抑制剂舒尼替尼和帕唑帕尼可使pNETs患者的PFS从约5.5个月增加至11.4个月。然而，这些抑制剂在MEN1患者中的疗效证据不确定，因为只有一项研究专门检查了舒尼替尼在MEN1患者中的治疗，并且在研究中包括的2名患者中未观察到PFS改善。除SSTRs和RTKs外，垂体肿瘤还可表达G蛋白偶联的多巴胺能2型受体，众所周知，多巴胺激动剂(如卡麦角林)可降低非MEN1和MEN1患者泌乳素瘤的PRL水平并缩小肿瘤大小。除受体外，靶向下游信号通路的分子，包括mTOR信号通路的抑制剂。依维莫司是一种经批准用于治疗晚期NET的mTOR抑制剂，已证明可将转移性胰腺和肺NET患者的PFS从约4个月增加至约11个月。在对6例患者进行的回顾性研究中，也证实了依维莫司可用于治疗MEN1患者的局部晚期或转移性pNETs的证据，其中MEN1突变患者(33.1个月)的PFS高于散发性非MEN1患者(12.3个月)。 最后，对于MEN1患者，手术切除多发性甲状旁腺肿瘤是决定性的治疗方法。然而，在手术失败或禁用的患者中，可成功使用充当CaSR激动剂的药物(拟钙剂，如西那卡塞)治疗高钙血症和PHPT。因此，在8例患者中，据报告每日两次使用30 mg西那卡塞治疗可使血清钙中位值降低0.35 mmol/L，血清甲状旁腺激素中位值降低5.05 pmol/L，尿钙无变化；没有患者表现出复发性结石形成。 化疗，包括烷化剂、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物和细胞毒性抗体，已用于治疗NETs。但是，这些保留给患有转移性疾病、高肿瘤负荷或高增殖指数的胰腺、胸腺和支气管肺NET患者。常用的药物包括烷化剂链脲佐菌素（streptozocin）和替莫唑胺（temozolomide）、抗微管剂多西他赛（docetaxel）、拓扑异构酶抑制剂阿霉素（doxorubicin）以及抗代谢药卡培他滨（capecitabine）和吉西他滨（capecitabine），单独或联合使用。因此，对于高分级、低分化的pNETs，据报道基于链脲佐菌素的化疗是有效的;然而，由于在这些患者中缺乏详细的临床试验，非pNETs或与MEN1相关的NETs的获益尚不清楚。 在过去的几十年里，随着对menin功能认识的提高和稳健的MEN1肿瘤模型的开发，对许多特异性靶向MEN1相关肿瘤通路的新型药物治疗进行了临床前评估。这包括基因替代疗法、表观遗传靶向疗法、Wnt途径抑制剂以及新型mTOR和RTK抑制剂。此外，还评估了这些和现有药剂在化学预防方面的疗效。随后将讨论这些临床前研究，如所示图7。  Menin是一种肿瘤抑制子，menin表达或功能的丧失会导致NET肿瘤的形成。因此，MEN1基因替代治疗有潜力作为所有MEN1相关肿瘤的治疗方法。因此，将在巨细胞病毒启动子控制下含有MEN1 cDNA的重组非复制型腺病毒5型载体注射到常规杂合MEN1敲除小鼠(MEN 1+/–)的垂体肿瘤中导致menin表达增加，增殖减少而不诱导免疫应答。此外，全身递送在病毒表面显示活性奥曲肽的杂合腺相关病毒和噬菌体载体(允许靶向递送肿瘤坏死因子转基因)显著减小了条件性MEN1胰腺敲除小鼠模型中pNETs的大小(MEN 1f/f；RIP-Cre)。尽管基因治疗有望成为一种潜在的治疗MEN1相关NETs的疗法，但将其转化为临床试验可能比较复杂，因为仍需明确在给药、特异性和靶外效应方面的挑战。 menin的关键功能之一是通过表观遗传机制调节基因转录，包括通过甲基转移酶和脱乙酰酶复合物修饰组蛋白(如前所述)。因此，表观遗传靶向化合物的使用可能在治疗MEN1相关肿瘤中具有效用。临床前研究显示，与乙酰化组蛋白残基结合以促进基因转录的BET蛋白家族抑制剂JQ1在MEN1相关pNETs中可能具有疗效，因为其在条件性MEN1敲除小鼠模型中显著降低pNETs的增殖并增加其凋亡。此外，研究还显示JQ1可减少垂体肿瘤细胞系AtT20的ACTH分泌。此外，另一种BET抑制剂CPI203能够显著降低BON-1异种移植物模型的增殖，这进一步表明了BET抑制对pNETs的可能效用。在临床前NET模型中也评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的效用。HDAC5抑制剂LMK-235显著降低pNET细胞系的增殖并增加其凋亡，以及视网膜抑素(一种HDAC1/3抑制剂)，可显著抑制转移性胃肠胰网的主调节蛋白的表达，以及减少中肠H-STS细胞系异种移植小鼠模型的肿瘤生长。此外，据报告，HDACi SAHA可显著降低生长激素和分泌PRL的GH3大鼠垂体肿瘤细胞系的增殖，增加其凋亡，并降低AtT20和人源性促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的细胞存活率和ACTH分泌。同样，HDACi曲古抑菌素也显著降低AtT20细胞增殖并抑制ACTH的产生。许多BET和HDACis已经在临床试验中，因此这些可能为MEN1相关NETs提供了一种有希望的新治疗方法。 据报告，menin还可促进β-catenin磷酸化，从而抑制Wnt信号传导；因此，当menin功能丧失时，β-catenin在细胞核中积聚并促进基因转录。β-catenin抑制剂PRI-724可显著降低pNET细胞系的存活率，在条件性MEN1敲除小鼠中进行的临床前研究表明，β-catenin拮抗剂PKF115-584降低了pNETs的数量和大小，并提高了小鼠的总体存活率。PRI-724已在其他条件下进行临床试验，因此这可能为在m MEN1-NETs中进行评估提供了一种新的药理学药剂。 RTK和mTOR抑制剂已经在临床上使用，尽管它们的疗效可能有限，并且患者经常对这些抑制剂停止反应。因此，许多临床前研究探讨了靶向RTK和mTOR信号通路的不同方法。这包括使用抗VEGF(与RTK、VEGFR结合的细胞因子)单克隆抗体靶向血管生成途径。然而，在RipTag2胰岛素瘤小鼠模型中的研究表明，尽管这些化合物降低了肿瘤负荷，但它们增加了侵袭性和转移。这种增加的侵袭性可以通过同时靶向多种RTK途径来克服。例如，在RipTag2 pNET模型中，分别使用sunitibib和crizotinib同时抑制VEGF和cMET可减少侵袭和转移。此外，据报道靶向小激酶抑制剂尼替尼的VEGF、PDGF和成纤维细胞生长因子可降低肿瘤生长并延长Rip1Tag2胰岛素瘤的生存期，而不会增加局部侵袭性或转移扩散。此外，抑制一氧化氮合酶也可能被证明是一种新的血管生成靶向药物方法，因为一氧化氮合酶抑制剂L-NAME可增加常规MEN1敲除小鼠模型pNETs中肿瘤供应小动脉的收缩。此外，已有报道功能性活性血管生成肽(包括针对凝血酶敏感蛋白1的血管生成肽)可抑制RipTag2 pNETs中的血管生成和肿瘤生长，并且由于menin与SMAD3(其位于凝血酶敏感蛋白1受体信号传导的下游)相互作用，因此这也可为MEN1患者提供menin靶向治疗。最后，正在研究新型mTOR抑制剂；例如，茴香脑可能为依维莫司耐药的pNETs提供一种新的药物。因此，大茴香醚导致植入雌性无胸腺裸鼠的MEN1突变患者异种移植物肿瘤缩小，其中包括对依维莫司无反应的肿瘤。 药理学制剂可具有减少增殖和激素分泌的作用；然而，它们也可用于化学预防，这在MEN1患者中是特别重要的，以预防或延迟肿瘤的发生。SSA可能作为常规MEN1敲除小鼠模型和Pdx1-Cre MEN1敲除模型(MEN 1f/f；Pdx1-Cre)显著减少pNET的发生。此外，与载体处理的小鼠相比，常规MEN1敲除小鼠模型的兰瑞肽处理也显著减少了新pNET的数量和pNET大小。此外，临床试验表明，奥曲肽治疗的患者病情稳定。因此，对家族性或遗传诊断的MEN1患者给予SSA可能为预防或控制肿瘤的发展提供了一种新的方法。 针对因肿瘤中menin丢失而受到干扰的menin特异性途径的新型药剂的临床前研究，可能为治疗MEN1相关肿瘤提供大量药理学方法。然而，在专门招募MEN1患者的前瞻性临床试验中，需要对这些指标进行仔细评估。 预后和生活质量与正常人群或MEN1家庭中未受影响的成员相比，MEN1与较高的死亡率有关，DP-NETs和胸腺NETs代表死亡的主要原因(70%)。即使不常见，其他肿瘤如肾上腺癌和甲状旁腺癌也是致命的。在平均年龄为45岁的女性MEN1患者中报告了乳腺癌(主要为管腔型)的易感性，早于一般人群，因此建议在40岁左右的MEN1患者中进行乳腺癌筛查。 在患有MEN1的女性中，死亡率低于患有MEN1的雄性，这可能是由于雌性中胸腺NETs的发生率较低。此外，散发性MEN1例的死亡率高于家族性病例。所有这些观察结果都会影响MEN1患者的监测策略。 最后一份指导性文件的出版无疑有助于降低与MEN1肿瘤相关的死亡百分比，并显著改善了MEN1患者的管理。 MEN1的肿瘤学性质、肿瘤的多样性、一些肿瘤的侵袭性、缺乏关于预后和表型基因型相关性的可靠数据，增加了该疾病对受影响患者的健康相关生活质量(HRQoL)产生相当大影响的可能性。最近的研究支持了这一假设，显示了该疾病及其管理在成年MEN1患者生活质量评分降低中的作用。影响MEN1患者HRQoL的重要变量是，是否可能被转诊至专门的多学科中心并得到专门的患者权益团体的支持。 不幸的是，尚未开发出检测MEN1或其他遗传性癌症的HRQoL的特定问卷，这导致了对该综合征特定特征的低估或高估 结论和未来展望在过去的十年里，在研究MEN1的自然史、诊断和治疗以及基础和临床前研究以了解MEN1相关肿瘤的病理生理学方面取得了长足的进展。这篇综述概述了自最近的MEN1指导文件发表以来的主要进展。基础研究人员和临床医生的共同努力有助于降低受影响个体的并发症发生和死亡率。已经开发了国家登记册和数据库，以便利获取相对大量的特征明确的患者群体，用于诊断和治疗开发。世界各地已经建立了患者协会和联合会，可加强未来的筛查或干预计划。与此同时，卓越中心正在得到认可，它们代表了针对任何类型患者需求的可靠信息和临床护理的优质联系。menin特性的基础研究和MEN1缺失小鼠模型揭示了肿瘤中受影响的蛋白质相互作用和途径，可作为潜在治疗方案的靶点。 然而，许多重要问题仍未得到解答，必须向参与MEN1患者护理的临床医生提供适当和及时的建议。 MEN1是一种复杂的疾病，易诱发20多种良性和恶性内分泌和非内分泌肿瘤。参与这些患者临床护理的多学科团队应代表内分泌学、放射学、胃肠学、外科学和遗传学领域的专家，紧密合作。这是对这种疑难疾病进行最佳护理的基本要求。 鼓励专家定期重新评估生物医学文献和原始遗传数据，以帮助识别具有特定综合征特征但缺乏已知遗传易感性突变的个体中的新基因或尚未识别的综合征。需要进一步的工作来确定表观遗传或修饰因素，这些因素甚至可以解释MEN1与不常见肿瘤的罕见关联。应建立MEN1生物材料生物库。 临床前和临床证据表明，可能的药物治疗对MEN1肿瘤有效。这些有希望的数据是在国内和国际上开展多中心临床试验的明确指征。这些研究可受益于液体活组织检查分析的发展，其可预测患者的特定治疗方案和治疗效果。 此外，设计专门的HRQoL问卷将是提高MEN1任何给定治疗的分析有效性的必要步骤。倡导协会将有助于开展这些研究。 陈康 2022.09 |
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