《自然·代谢》| 一种肠道细菌解决了动脉粥硬化问题

肠道共生细菌及其代谢产物可导致代谢性疾病。在近期发表在Nature Metabolism的一项研究揭示了Parabacteroides merdae可以减轻实验性动脉粥样硬化。

过去几年中，多组学技术的出现对微生物组研究产生了重大影响，使科学家能够研究各种人类疾病中肠道微生物群的复杂性。例如，过去十年的微生物组研究揭示了肠道微生物群、动脉粥样硬化和心血管疾病（CVD）之间的潜在相互作用。新发表的这项研究提出了肠道共生菌Parabacteroides merdae如何与动脉粥样硬化的发展有关的证据。同一小组的早期研究报告称，一种合成的灵芝萜衍生物（GMD）（最初从亚洲传统医学中使用的灵芝蘑菇中分离出来）通过限制实验性胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症和相关的非酒精性脂肪肝，对葡萄糖和脂质代谢有有益的影响。

在这项研究中，作者表明，GMD减弱了高脂肪饮食（HFD）诱导的载脂蛋白缺陷小鼠的实验性动脉粥样硬化，这与P. merdae的富集（机制不明）和支链氨基酸（BCAA）的循环浓度增加相一致。给载脂蛋白缺陷的小鼠服用活的P. merdae可以改善实验性动脉粥样硬化，这种效果需要这种细菌催化BCAA的能力（因为缺失porA，一种被认为是促进BCAA在P. merdae中转化为支链短链脂肪酸的微生物基因，导致失去保护作用；图1）。作者总结说，除了GMD之外，使用这种细菌作为益生菌对未来预防和治疗动脉粥样硬化和相关疾病也有吸引力。

图1. 一种合成的灵芝前萜衍生物（GMD）通过调节肠道微生物代谢改善实验性动脉粥样硬化的情况

来自肠道共生体的代谢物，如氨基酸，已被认为与免疫系统的控制有关，并且已经描述了肠道微生物组和心血管疾病之间几个令人兴奋的相互作用。之前有研究证明，区别缺血性心脏病（IHD）患者和健康人的75%的微生物组和代谢组成分在IHD表现前几年就已经存在，也就是说，在代谢障碍时就已经存在。有趣的是，在这一人群中经常使用的药物，如他汀类药物或β-受体阻滞剂，可恢复细菌细胞的负荷（如前所示）。该研究结果也得到了后续研究的支持，证明细菌和代谢组的改变先于冠状动脉疾病（在较早的代谢障碍阶段）。事实上，其他各种大型研究都支持这样的观点，即微生物组的组成可以预测各种心脏代谢的风险因素，包括高血糖、血脂状况和炎症参数。

饮食已经成为肠道共生的主要调节因素，一些研究表明，肠道微生物组介导了部分被认为是健康的饮食（如地中海饮食）的保护作用。从机制上讲，饮食中的胆碱和肉碱以及它们被细菌转化为三甲胺（TMA）可能作为一个突出的例子，说明饮食成分与心血管疾病中潜在的有害的细菌源性介质有关。细菌TMA在肝脏中被黄素单氧酶代谢为氧化三甲胺（TMAO）。一些临床研究表明，血浆TMAO水平与心血管和血栓栓塞性并发症之间有很大的相关性，这可能部分是由高反应的血栓细胞所解释的。总之，不断积累的实验和临床证据表明，肠道微生物组在心血管疾病和相关并发症中具有关键作用。

这项新研究之所以吸引人，有两个原因。首先，该研究表明，合成的GMD可以在临床上用于预防动脉粥样硬化的进展（以及可能的相关并发症）。其次，该研究揭示了一种在这种复杂的肠道-血管沟通过程中发挥作用的肠道共生菌（P. merdae）。寻找直接有益的细菌是具有挑战性的，部分原因是肠道生态系统的复杂性，部分原因是对肠道细菌如何控制动脉粥样硬化的代谢知之甚少。该研究表明，这种菌株的氨基酸代谢是其对肥胖小鼠的心脏保护作用的原因，这暗示了一种机制，可以推动其对肥胖相关的心血管疾病的治疗潜力。

虽然这项研究揭示了肠道微生物组和心血管健康之间的联系，但许多开放性问题仍有待探索。例如，支链氨基酸可能确实在心血管疾病中发挥作用，但哪些细菌控制支链氨基酸的代谢以及它们是如何做到这一点的还不太清楚。此外，支链氨基酸是哺乳动物mTOR复合体1（mTORC1）的潜在激动剂，作者还表明，与野生型P. merdae定植的小鼠显示mTORC1的激活减少（与PorA缺陷的突变株相比）。但这些结果仅表明，在这个模型中，P. merdae的有益作用与mTORC1信号有关，它们并不排除P. merdae发挥（例如）抗炎作用或通过其他方式影响动脉硬化的可能性。更具体地说，P. merdae的保护作用可以部分地由共生肠道细菌Akkermansia muciniphila的平行增加来解释，这也被作者证明了，因为A. muciniphila已经被证明可以保护Apoe缺陷小鼠的实验性动脉粥样硬化。

另外，与他们的临床前数据一致，作者在两个临床队列中进一步证明，CVD与粪便中较低的P. merdae浓度和较高的循环BCAA有关，这可能与人类动脉硬化的进展有关，也可能无关。另一个值得考虑的方面是，P. merdae的有益作用在这里是在动脉粥样硬化的遗传小鼠模型中显示的，尚未在基于高胆固醇饮食的模型中得到证明，这将是进一步支持该发现的可转化相关性的关键。总的来说，这份报告揭示了来自传统医学的合成衍生物，如GMD，如何通过调节肠道微生物群及其在动脉粥样硬化中的代谢活动来发挥有益作用，并确定了调节这些心脏保护作用的特定肠道细菌。这一概念在人类中是否成立，还需要通过对照的临床试验来证实。然而，我们可以推测，特定的细菌群和它们的相关代谢物可以成为治疗动脉粥样硬化和相关心血管并发症大流行的目标。

Tilg, H., Adolph, T.E. A gut bacterium tackles atherosclerosis.                    Nat Metab  (2022). https:///10.1038/s42255-022-00648-z